Janeway Immunologie:
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| Format: | Buch |
| Sprache: | Deutsch Englisch |
| Veröffentlicht: |
Berlin, Germany
Springer Spektrum
[2018]
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| Ausgabe: | 9. Auflage |
| Schriftenreihe: | Lehrbuch
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| Umfang: | XL, 1205 Seiten Illustrationen, Diagramme 29 cm |
| ISBN: | 9783662560037 3662560038 |
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Kurzinhalt Teil I Einführung in die Immunologie und die angeborene Immunität 1 Grundbegriffe der Immunologie....................................................................... 3 2 Die angeborene Immunität............................................................................... 47 3 Die induzierten Reaktionen der angeborenen Immunität ........................... 95 .............................. 177 Teil II Die Erkennung von Antigenen 4 Antigenerkennung durch B-Zell-und T-Zell-Rezeptoren 5 Die Entstehung von Antigenrezeptoren in Lymphocyten ........................... 221 6 Wie Antigene den T-Lymphocyten präsentiert werden................................. 273 Teil III Die Entstehung des Rezeptorrepertoires von reifen Lymphocyten 7 Signalgebung durch Rezeptoren des Immunsystems .................................... 329 8 Die Entwicklung der B- und T-Lymphocyten........................................................................................ 377 Teil IV Die adaptive Immunantwort 9 Die T-Zell-vermittelte Immunität........................................................................... 443 10 Die humorale Immunantwort .......................................................................... 517 11 Die Dynamik der angeborenen und adaptiven Immunantwort................... 581 12 Das mucosale Immunsystem 641 Teil V ............................................................................. Das Immunsystem bei Gesundheit und Krankheit 13 Das Versagen der Immunantwort..................................................................... 695 14 Allergien und
allergische Erkrankungen.......................................................... 783 15 Autoimmunität und Transplantation ............................................................... 835 16 Die gezielte Beeinflussung der Immunantwort............................................... 913 Teil VI Anhänge 17 Anhänge Sachverzeichnis .............................................................................................................. 979 ............................................................................................................1177 XI
Inhaltsverzeichnis Teil I 1 Einführung in die Immunologie und die angeborene Immunität Grundbegriffe der Immunologie...................................................................... 3 1.1 Der Ursprung der Immunzellen bei den Wirbeltieren............................ 5 1.2 Grundlagen der angeborenen Immunität............................................... 7 1.2.1 1.2.2 1.2.3 1.3 Kommensale Organismen verursachen beim Wirt nur geringe Schäden, während Krankheitserreger durch verschiedene Mechanismen Gewebe zerstören ............................................... 7 Anatomische und chemische Barrieren bilden die erste Abwehrlinie gegen Krankheitserreger....................................... 8 Das Immunsystem wird durch Entzündungsinduktoren aktiviert, die das Auftreten von Krankheitserregern oder Gewebeschäden anzeigen ......................................................... 9 1.2.4 Die myeloische Zelllinie umfasst die meisten Zellen des angeborenen Immunsystems ................................................... 9 1.2.5 Sensorzellen exprimieren Mustererkennungsrezeptoren, die an einer ersten Unterscheidung zwischen körpereigen und nicht körpereigen beteiligt sind.................................................... 12 1.2.6 Sensorzellen lösen Entzündungsreaktionen aus, indem sie Mediatoren wie Chemokine und Cytokine freisetzen ................ 14 1.2.7 Die Lymphocyten der angeborenen Immunität und die natürlichen Killerzellen sind Effektorzellen, die mit lymphatischen Zelllinien des adaptiven Immunsystems übereinstimmende Merkmale besitzen
....................................... 15 Grundlagen der adaptiven Immunität....................................................... 16 1.3.1 Die Wechselwirkung von Antigenen mit ihren Antigenrezeptoren veranlasst die Lymphocyten, Effektor-und Gedächtnisfunktionen auszuführen ..................... 17 1.3.2 Antikörper und T-Zell-Rezeptoren bestehen aus konstanten und variablen Regionen, die jeweils für bestimmte Funktionen zuständig sind .............................................................................. 18 1.3.3 Antikörper und T-Zell-Rezeptoren erkennen Antigene auf grundlegend unterschiedliche Weise ................................. 1.3.4 18 Die Gene der Antigenrezeptoren werden durch somatische Genumlagerungen von unvollständigen Gensegmenten neu zusammengesetzt ......................................................................... 19 XIII
1 Inhaltsverzeichnis 1.4 1.3.5 Lymphocyten werden durch Antigene aktiviert, wobei Klone antigenspezifischer Zellen entstehen, die für die adaptive Immunität verantwortlich sind .......................................................2® 1.3.6 Lymphocyten mit autoreaktiven Rezeptoren werden normalerweise während der Entwicklung beseitigt oder in ihrer Funktion inaktiviert....................................................20 1.3.7 Lymphocyten reifen im Knochenmark oder im Thymus und sammeln sich dann überall im Körper in den Lymphgeweben . . 21 1.3.8 Adaptive Immunreaktionen werden in den sekundären lymphatischen Geweben durch Antigene und antigenpräsentierende Zellen ausgelöst............................................23 1.3.9 Lymphocyten treffen in den peripheren lymphatischen Organen auf Antigene und reagieren darauf ................................ 24 1.3.10 Die Schleimhäute besitzen spezialisierte Immunstrukturen, die Reaktionen auf Kontakte mit Mikroorganismen aus der Umgebung steuern ................................................................27 1.3.11 Lymphocyten, die durch ein Antigen aktiviert wurden, proliferieren in den peripheren lymphatischen Organen und erzeugen dadurch Effektorzellen und das immunologische Gedächtnis.............................................................................................. 29 Effektormechanismen der Immunität ............................................................ 31 1.4.1 Den angeborenen Immunreaktionen stehen zur Abwehr der verschiedenen Typen von Krankheitserregern mehrere Effektormodule zur Auswahl
............................................................ 32 1.4.2 Antikörper richten sich gegen extrazelluläre Krankheitserreger und ihre toxischen Produkte............................................................... 34 1.4.3 T-Zellen steuern die zellvermittelte Immunität und regulieren die B-Zell-Reaktionen auf die meisten Antigene............................. 35 1.4.4 Angeborene und erworbene Defekte des Immunsystems führen zu einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen..................38 1.4.5 Kenntnisse über die adaptive Immunantwort sind wichtig für die Bekämpfung von Allergien, Autoimmunkrankheiten und der Abstoßung von transplantierten Organen................................38 1.4.6 Impfung ist die wirksamste Methode, Infektionskrankheiten unter Kontrolle zu bringen.................................................................. 40 Aufgaben.......................................................................................................................... Literatur 2 ......................................................................................................... 45 Die angeborene Immunität............................................................... 2.1 Anatomische Barrieren und erste chemische Abwehrmechanismen 2.1.1 2.1.2 47 ... 49 Infektionskrankheiten werden durch verschiedene Organismen verursacht, die sich in ihrem Wirt vermehren 49 Die Epitheloberflächen des Körpers bilden die erste Barriere gegen Infektionen..................................... „
2.1.3 Um einen Infektionsherd im Körper bilden zu können, müssen Erreger die angeborenen Abwehrmechanismen des Wirtes überwinden ................................................................................... 55 2.1.4 Epithelzellen und Phagocyten produzieren verschiedene Arten von antimikrobiellen Proteinen....................................................57 2.2 Das Komplementsystem und die angeborene Immunität ........................60 2.2.1 Das Komplementsystem erkennt Merkmale von mikrobiellen Oberflächen und markiert diese durch Einhüllen in C3b für die Zerstörung......................................................................................62 2.2.2 Der Lektinweg basiert auf löslichen Rezeptoren, die Oberflächen von Mikroorganismen erkennen und daraufhin die Komplementkaskade auslösen....................... 65 2.2.3 Der klassische Komplementweg wird durch Aktivierung des C1-Komplexes ausgelöst und ist zum Lektinweg homolog ... 68 2.2.4 Die Aktivierung des Komplementsystems beschränkt sich größtenteils auf die Oberfläche, an der die Initiation erfolgte . . 70 2.2.5 Der alternative Komplementweg ist eine Verstärkerschleife für die Bildung von C3b, die in Gegenwart von Krankheitserregern durch Properdin beschleunigt wird.......... 71 2.2.6 Membran- und Plasmaproteine, die die Bildung und Stabilität der C3-Konvertase regulieren, bestimmen das Ausmaß der Komplementaktivierung unter verschiedenen Bedingungen . . 72 2.2.7 Das Komplementsystem hat sich schon früh in der Evolution der vielzelligen Organismen entwickelt.................................... 74 2.2.8
Die oberflächengebundene C3-Konvertase lagert große Mengen von C3b-Fragmenten an der Oberfläche von Krankheitserregern ab und erzeugt die C5-Konvertase ............. 75 2.2.9 Rezeptoren für gebundene Komplementproteine vermitteln die Aufnahme von komplementmarkierten Krankheitserregern durch die Phagocyten ..................................75 2.2.10 Die kleinen Peptidfragmente einiger Komplementproteine können eine lokale Entzündungsreaktion auslösen.....................78 2.2.11 Die terminalen Komplementproteine polymerisieren und bilden Poren in Membranen, die bestimmte Pathogene töten können...........................................................................................78 2.2.12 Komplementregulatorische Proteine steuern alle drei Reaktionswege der Komplementaktivierung und schützen den Körper vor deren zerstörerischen Effekten ..................................81 2.2.13 Krankheitserreger produzieren verschiedene Arten von Proteinen, die die Komplementaktivierung blockieren können . . 85 Aufgaben............................................................................................................. 88 Literatur ............................................................................................................. 89
з 95 Die induzierten Reaktionen der angeborenen Immunitat 3.1 96 Mustererkennung durch Zellen des angeborenen Immunsystems 3.1.1 Nach dem Eindringen in das Gewebe werden viele Mikroorganismen von Phagocyten erkannt, aufgenommen und getötet 3.1.2 ................................................................... G-Protein-gekoppelte Rezeptoren auf Phagocyten verknüpfen die Erkennung von Mikroorganismen mit einer erhöhten Effizienz beim Abtöten dieser Mikroorganismen in 3.1.3 der Zelle ............................................................................................. Durch das Erkennen von Mikroorganismen und bei Gewebeschäden kommt es zu einer Entzündungsreaktion 3.1.4 Die Toll-like-Rezeptoren bilden ein schon lange bestehendes 97 Erkennungssystem für Krankheitserreger................................. 3.1.5 Die Toll-like-Rezeptoren werden durch viele verschiedene pathogenassoziierte molekulare Muster aktiviert.................. 3.1.6 TLR-4 erkennt bakterielle Lipopolysaccaride, die an die körpereigenen akzessorischen Proteine MD-2 und CD14 gebunden sind ...................................................................... 3.1.7 TLRs aktivieren die Transkriptionsfaktoren NFkB, AP-1 und IRF, wodurch die Expression von inflammatorischen Cytokinen und Typ-I-Interferonen ausgelöst wird ............................................... 114 3.1.8 Die NOD-like-Rezeptoren sind intrazelluläre Sensoren für bakterielle Infektionen und Zellschäden .............................. 118 NLRP-Proteine reagieren auf eine Infektion oder eine Zellschädigung mit der Bildung eines
Inflammasoms, was zum Zelltod und zu einer Entzündung führt ...................................... 121 Die RIG-l-like-Rezeptoren erkennen virale RNA im Cytoplasma und aktivieren MAVS, sodass es zur Produktion von Typ-I-Interferonen und proinflammatorischen Cytokinen kommt ................................................................................................ 124 Cytosolische DNA-Sensoren vermitteln ihre Signale über STING, was zur Produktion von Typ-I-Interferonen führt 126 3.1.9 3.1.10 3.1.11 ... 3.1.12 3.2 Die Aktivierung von angeborenen Sensoren der Makrophagen und dendritischen Zellen führt zu Veränderungen der Genexpression, die weitreichende Auswirkungen auf die Immunantwort haben................................... 128 3.1.13 Bei Drosophila erfolgen die Signale der Toll-Rezeptoren stromabwärts einer eigenen Gruppe von Molekülen zur Erkennung von Pathogenen 129 3.1.14 Die TLR- und NOD-Gene haben sich bei den Wirbellosen und bei einigen primitiven Chordata stark diversifiziert .... 130 Induzierte angeborene Reaktionen auf eine Infektion 131 3.2.1 Cytokine und ihre Rezeptoren bilden eigene Familien strukturell verwandter Proteine 132 3.2.2 Cytokinrezeptoren der Hämatopoetinfamilie sind mit Tyrosinkinasen der JAK-Familie assoziiert, die STAT-Transkriptionsfaktoren aktivieren 134
3.2.3 Chemokine, die von Makrophagen und dendritischen Zellen freigesetzt werden, locken Zellen zu Infektionsherden .... 136 3.2.4 Zelladhäsionsmoleküle steuern bei einer Entzündungsreaktion die Wechselwirkung zwischen Leukocyten und Endothelzellen ........................................................................ 139 3.2.5 Neutrophile Zellen sind die ersten Zellen, welche die Blutgefäßwand durchqueren und in Entzündungszonen eindringen................................................................................ 142 TNF-α ist ein wichtiges Cytokin, das die lokale Eindämmung von Infektionen aktiviert, aber bei systemischer Freisetzung einen Schock verursacht ......................................................... 145 Von Phagocyten freigesetzte Cytokine aktivieren die Akute-Phase-Reaktion ...................................................... 147 Durch eine Virusinfektion induzierte Interferone tragen auf verschiedene Weise zur Immunabwehr bei ..................... 149 Verschiedene Arten von angeborenen lymphatischen Zellen besitzen in der frühen Infektionsphase eine Schutzfunktion . . 153 3.2.6 3.2.7 3.2.8 3.2.9 3.2.10 NK-Zellen werden durch Typ-I-Interferone und durch Cytokine von Makrophagen aktiviert .................................................... 154 3.2.11 NK-Zellen exprimieren aktivierende und inhibitorische Rezeptoren, durch die sie zwischen gesunden und infizierten Zellen unterscheiden können ................................................. 156 NK-Zell-Rezeptoren gehören zu verschiedenen Strukturfamilien: KIR, KLR und NCR
....................................... 158 3.2.12 3.2.13 Aufgaben........................................................................................................ 162 Literatur 164 Teil II 4 NK-Zellen exprimieren aktivierende Rezeptoren, die Liganden erkennen, welche von infizierten Zellen oder Tumorzellen präsentiert werden ................................................................. 160 ........................................................................................................ Die Erkennung von Antigenen Antigenerkennung durch B-Zell-und T-Zell-Rezeptoren 4.1 ............................ 177 Die Struktur eines typischen Antikörpermoleküls ............................... 179 4.1.1 IgG-Antikörper bestehen aus vier Polypeptidketten 179 4.1.2 Die schweren und leichten Ketten der Immunglobuline setzen sich aus konstanten und variablen Regionenzusammen ... 181 4.1.3 Alle Domänen eines Immunglobulinmoleküls besitzen eine ähnliche Struktur.............................................................. 182 Das Antikörpermolekül lässt sich leicht in funktionell unterschiedliche Fragmente spalten ....................................... 183 4.1.4 4.1.5 4.2 ............. Durch die Gelenkregion ist das Immunglobulinmolekül für die Bindung vieler Antigene ausreichend beweglich .................. 185 Die Wechselwirkung des Antikörpermoleküls mit einem spezifischen Antigen.................................................................................................. 186
4.2.1 Bestimmte Bereiche mit hypervariabler Sequenz bilden 4.2.2 die Antigenbindungsstelle.............................................................. Antikörper binden Antigene durch Kontakte mit Aminosäuren in den CDRs, die zur Größe und Form des Antigens komplementär sind 4.2.3 Antikörper binden mithilfe nichtkovalenter Kräfte an strukturell passende Bereiche auf den Oberflächen von Antigenen 4.2.4 Die Wechselwirkung zwischen einem Antikörper und dem vollständigen Antigen wird durch sterische Blockaden beeinflusst....................................................................... 4.2.5 Einige Spezies erzeugen Antikörper mit alternativen Strukturen......................................................................... 4.3 Die Antigenerkennung durch T-Zellen...................................... 4.3.1 4.3.2 4.3.3 Das TCR-«:/MHeterodimer ähnelt dem Fab-Fragment eines Immunglobulins....................................................................... 194 T-Zell-Rezeptoren erkennen ein Antigen in Form eines Komplexes aus einem fremden Peptid und einem daran gebundenen MHC-Molekül ........................... 196 Es gibt zwei Klassen von MHC-Molekülen mit unterschiedlichem Aufbau der Untereinheiten, aber ähnlichen dreidimensionalen Strukturen........................... 197 4.3.4 Peptide werden fest an MHC-Moleküle gebunden und dienen auch der Stabilisierung des MHC-Moleküls auf der Zelloberfläche..................................................................................... 197 4.3.5 MHC-Klasse-I-Moleküle binden die beiden Enden von kurzen, acht bis zehn
Aminosäuren langen Peptiden.......................... 200 Die Länge der Peptide, die von MHC-Klasse-Il-Molekülen gebunden werden, ist nicht beschränkt................................... 202 4.3.7 Die Kristallstrukturen mehrerer Peptid:MHC:T-Zell-Rezeptor-Komplexe zeigen eine ähnliche Orientierung des T-Zell-Rezeptors in Bezug auf den Peptid:MHC-Komplex..................................................... 204 4.3.8 Für eine effektive Immunantwort auf Antigene sind die T-Zell-Oberf lachen proteine CD4 und CD8 notwendig, die mit MHC֊Molekülen in direkten Kontakt treten 206 4.3.9 Die beiden Klassen von MHC-Molekülen werden auf Zellen unterschiedlich exprimiert 210 4.3.10 Eine bestimmte Untergruppe von T-Zellen trägt einen alternativen Rezeptor aus einer y- und einer ¿-Kette 4.3.6 Aufgaben .............................. 210 213 Literatur 214
5 ......................... 221 Primäre Umlagerung von Immunglobulingenen................................. 223 Die Entstehung von Antigenrezeptoren in Lymphocyten 5.1 5.1.1 In den Vorläufern der antikörperproduzierenden Zellen werden Immunglobulingene neu geordnet .......................... 223 5.1.2 Durch die somatische Rekombination separater Gensegmente entstehen die vollständigen Gene für eine variable Region . . 224 5.1.3 Jeder Immunglobulinlocus besteht aus vielen hintereinanderliegenden V-Gen-Segmenten.......................... 5.1.4 An der Reaktion, die V-, D- und J-Gen-Segmente rekombiniert, sind sowohl lymphocytenspezifische als auch ubiquitäre DNA-modifizierende Enzyme beteiligt.................................... 230 5.1.6 Für die Erzeugung der Immunglobulinvielfalt gibt es vier grundlegende Mechanismen.................................................... 234 Die mehrfachen ererbten Gensegmente werden in verschiedenen Kombinationen verwendet.......................... 234 5.1.8 5.2.2 5.2.3 5.4 Unterschiede beim Einfügen und Entfernen von Nucleotiden an den Verbindungsstellen zwischen den Gensegmenten tragen zur Vielfalt in der dritten hypervariablen Region bei ............. 235 Die Umlagerung der Gene von T-Zell-Rezeptoren............................. 5.2.1 5.3 ............. 227 5.1.5 5.1.7 5.2 Die Umlagerung der V-, D- und J-Gen-Segmente wird durch flankierende DNA-Sequenzen gesteuert 226 237 Die Loci von T-Zell-Rezeptoren sind ähnlich angeordnet wie die Loci der Immunglobuline und werden mithilfe derselben Enzyme
umgelagert................................................................. 238 Bei den T-Zell-Rezeptoren ergibt sich die Vielfalt durch die dritte hypervariable Region.................................... 241 jcá-T-Zell-Rezeptoren entstehen ebenfalls durch Genumlagerung ........................................................... 241 Strukturvarianten der konstanten Immunglobulinregionen................ 243 5.3.1 Die Isotypen der Immunglobuline unterscheiden sich in der Struktur der konstanten Regionen ihrer schweren Ketten . . 243 5.3.2 Die konstanten Regionen der Antikörper sind für die funktionelle Spezialisierung verantwortlich .... 245 5.3.3 IgM und IgD stammen von demselben Prä-mRNA-Transkript ab und werden auf der Oberfläche von reifen B-Zellen exprimiert ................................................................................ 246 5.3.4 Die membrandurchspannende und die sezernierte Form der Immunglobuline stammen von verschiedenen Transkripten für die schwere Kette ................................................................... 248 5.3.5 IgM und IgA können Polymere bilden, indem sie mit der J-Kette interagieren ................................................... 249 Die Evolution der adaptiven Immunantwort ...................................... 251 5.4.1 Einige Wirbellose produzieren ein ausgesprochen vielfältiges Repertoire an Immunglobulingenen...................................... 251
5.4.2 5.4.3 5.4.4 5.4.5 5.4.6 Aufgaben Agnatha verfügen überein erworbenes Immunsystem, das eine somatische Genumlagerung zur Erzeugung von Rezeptordiversität aus LRR-Domänen einsetzt Die RAG-abhängige erworbene Immunität, die auf einem vielfältigen Repertoire an immunglobulinartigen Genen basiert, trat plötzlich bei den Knorpelfischen auf............ Unterschiedliche Spezies schaffen Immunglobulinvielfalt ^ auf unterschiedliche Weise.............................................................. Knorpelfische haben a.ß- und y: 5-T-Zell-Rezeptoren ............... 261 Auch MHC-Klasse-I und ֊Klasse-Il-Moleküle treten erstmals in Knorpelfischen auf............................................................................. ............... 265 Literatur Wie Antigene den T-Lymphocyten präsentiert werden 6.1 Die Erzeugung von Liganden der «:/?-T-Zell-Rezeptoren 6.1.1 273 ......................... 275 Die Antigenpräsentation dient dazu, T-Effektorzellen zu „bewaffnen und ihre Effektorfunktionen anzuregen, sodass sie infizierte Zellen angreifen............................................. 275 6.1.2 Das Proteasom erzeugt im Cytosol Peptide aus ubiquitinierten Proteinen ........................................................................................... 278 6.1.3 Peptide werden von TAP aus dem Cytosol in das endoplasmatische Reticulum transportiert und vor der Bindung an MHC-Klasse-I-Moleküle prozessiert 6.1.4 6.1.5 6.2 263 . . 280 Neu synthetisierte MHC-Klasse-I-Moleküle werden im endoplasmatischen Reticulum zurückgehalten, bis sie Peptide
binden....................................................................... 281 Dendritische Zellen präsentieren exogene Proteine durch eine Kreuzpräsentation auf MHC-Klasse֊l-Molekülen, um CD8-T-Zellen zu aktivieren .............................................................. 284 6.1.6 Peptid:MHC-Klasse-ll-Komplexe entstehen in angesäuerten endocytotischen Vesikeln aus Proteinen, die durch Endocytose, Phagocytose und Autophagie aufgenommen wurden............ 285 6.1.7 Die invariante Kette dirigiert neu synthetisierte MHC-Klasse-Il-Moleküle zu angesäuerten intrazellulären Vesikeln ....................... 6.1.8 Die spezialisierten MHC-Klasse-ll-ähnlichen Moleküle HLA-DM und HLA-DO regulieren den Austausch des CLIP-Fragments mit anderen Peptiden ............................................... 6.1.9 In dendritischen Zellen kommt es nach ihrer Aktivierung zum Abbruch der Antigenprozessierung, wenn die Expression der MARCH֊1-E3-Ligase abnimmt......................................... Der Haupthistokompatibilitätskomplex und seine Funktionen 6.2.1 Gene im MHC codieren viele Proteine, die an der Prozessierung und Präsentation von Antigenen beteiligt sind ... 3 294
6.3 6.2.2 Die Proteinprodukte von MHC-Klasse-I- und -Klasse-Il-Genen sind hoch polymorph .............................................................. 297 6.2.3 Der МНС-Polymorphismus beeinflusst die Antigenerkennung durch T-Zellen über die Regulation der Peptidbindung und der Kontakte zwischen T-Zell-Rezeptor undMHC-Molekül............ 299 6.2.4 Alloreaktive T-Zellen, die Nichtselbst-MHC-Moleküle erkennen, sind sehr verbreitet ................................................................ 303 6.2.5 Viele T-Zellen reagieren auf Superantigene 6.2.6 Der МНС-Polymorphismus erweitert das Spektrum von Antigenen, auf die das Immunsystem reagieren kann .......................... 304 . . 306 Die Erzeugung von Liganden für nichtkonventionelle Untergruppen der T-Zellen ........................................................................................... 6.3.1 Eine Reihe von Genen mit speziellen Immunfunktionen liegt ebenfalls im MHC ................................................................... 307 308 6.3.2 Spezialisierte MHC-Klasse-I-Moleküle agieren als Liganden zur Aktivierung und Hemmung von NK-Zellen und bestimmten nichtkonventionellen T-Zellen................................................. 310 6.3.3 Proteine der CD1-Familie der MHC-Klasse-l-ähnlichen Moleküle präsentieren den invarianten NKT-Zellen mikrobielle Lipide........................................................................................ 311 6.3.4 Das nichtklassische MHC-Klasse-I-Molekül MR1 präsentiert den MAIT-Zellen Stoffwechselprodukte der Folsäure..................... 313 6.3.5 yiá-T-Zellen
können eine Reihe verschiedener Liganden erkennen................................................................................... 313 Aufgaben........................................................................................................ 316 Literatur Teil IH 7 ........................................................................................................ 318 Die Entstehung des Rezeptorrepertoires von reifen Lymphocyten Signalgebung durch Rezeptoren des Immunsystems ................................. 7.1 329 Allgemeine Prinzipien der Signalübertragung und-Weiterleitung . . . 330 7.1.1 Transmembranrezeptoren wandeln extrazelluläre Signale in intrazelluläre biochemische Ereignisse um.......................... 330 7.1.2 Die intrazelluläre Signalübertragung erfolgt häufig über große Signalkomplexe aus vielen Proteinen.................. 333 In vielen Signalwegen fungieren kleine G-Proteine als molekulare Schalter........................................................... 335 Signalproteine werden durch eine Reihe verschiedener Mechanismen zur Membran gelenkt...................................... 336 Posttranslationale Modifikationen können Signalreaktionen aktivieren oder blockieren ...................................................... 337 Die Aktivierung bestimmter Rezeptoren führt zur Produktion von kleinen Second-Messenger-Molekülen............................ 338 7.1.3 7.1.4 7.1.5 7.1.6
Signale der Antigenrezeptoren und die Aktivierung von .................. 340 7.2 Lymphocyten 7.2.1 7.2.2 ............................................................. Antigenrezeptoren begehen aus variablen antigenbindenden Ketten die mit invarianten akzessorischen Ketten verknüpft 340 sind, die die Signalfunktion des Rezeptors übernehmen . . . Die Antigenerkennung durch den T-Zell-Rezeptor und seine Corezeptoren führt zu einem Signa durch die Plasmamembran, das weitere Signale auslos 7.2.3 Die Antigenerkennung durch den T-Zell-Rezeptor und seine Corezeptoren führt zur Phosphorylierung von ITAM-Sequenzen durch Kinasen der Src-Familie und erzeugt so das erste intrazelluläre Signal einer Signalkaskade 3 7.2.4 Phosphorylierte ITAM-Sequenzen rekrutieren und aktivieren die Tyrosinkinase ZAP-70 .............................................................. 345 7.2.5 ITAM-Sequenzen kommen auch in anderen Rezeptoren auf Leukocyten vor, die Signale zur Zellaktivierung aussenden 345 7.2.6 Die aktivierte Kinase ZAP-70 phosphoryliert Gerüstproteine und stimuliert die Aktivierung der РІ-3-Kinase........................... 346 Die aktivierte PLC-γ erzeugt die Second Messenger Diacylglycerin und Inositoltrisphosphat, was zur Aktivierung von Transkriptionsfaktoren führt................................................... 346 7.2.8 Ca2+ aktiviert den Transkriptionsfaktor NFAT.............................. 349 7.2.9 Die Aktivierung von Ras stimuliert die mitogenaktivierte Proteinkinase (МАРК), die als Schaltstelle fungiert, und induziert die Expression des Transkriptionsfaktors AP-1 351
Proteinkinase C aktiviert die Transkriptionsfaktoren NFkB und AP-1....................................................................................................... 352 Die Aktivierung der РІ-3-Kinase bewirkt über die Serin/ Threonin-Kinase Akt eine Hochregulation der zellulären Stoffwechselwege ............................................................................. 354 Signale von T-Zell-Rezeptoren führen zu einer stärkeren, durch Integrine vermittelte Zelladhäsion .................................... 355 T-Zell-Rezeptor-Signale induzieren die Umstrukturierung des Cytoskeletts durch Aktivierung der kleinen GTPase Cdc42 356 7.2.7 7.2.10 7.2.11 7.2.12 7.2.13 7.2.14 7.3 342 Die Signalgebung durch den B-Zell-Rezeptor ähnelt im Prinzip der Signalgebung durch den T-Zell-Rezeptor, aber einige Komponenten sind nur für B-Zellen spezifisch 357 Costimuherende und inhibitorische Rezeptoren beeinflussen die Signalgebung der Antigenrezeptoren bei T- und B-Lymphocyten ... 7.3.1 Das Oberflächenprotein CD28 ist ein notwendiger costimulierender Rezeptor für die Aktivierung naiver T-Zellen 7.3.2 Die maximale Aktivierung der PLC-ľ, die für die Aktivierung von Transkriptionsfaktoren wichtig ist, erfordert costimulierende Signale, die von CD28 induziert werden 360 360 362
7.3.3 Proteine der TNF-Rezeptor-Superfamilie verstärken die Aktivierung der B- und T-Zellen ...................................... 362 7.3.4 Inhibitorische Rezeptoren auf den Lymphocyten schwächen Immunantworten ab, indem sie die costimulierenden Signalwege stören ................................................................... 365 7.3.5 Inhibitorische Rezeptoren auf den Lymphocyten schwächen Immunantworten ab, indem sie Protein und Lipidphosphatasen mobilisieren...................................... 366 Aufgaben....................................................................................................... 369 Literatur 371 ....................................................................................................... Die Entwicklung der B- und T-Lymphocyten................................................................................... 377 8.1 Entwicklung der B-Lymphocyten 379 8.1.1 Lymphocyten stammen von hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark ab................................................................. 379 8.1.2 Die Entwicklung der B-Zellen beginnt mit der Umlagerung des Locus für die schwere Kette .................................................... 383 8.1.3 Der Prä-B-Zell-Rezeptor prüft, ob eine vollständige schwere Kette produziert wurde, und gibt das Signal für den Übergang von der Pro-B-Zelle zum Stadium der Prä-B-Zelle .................. 387 8.1.4 Signale des Prä-B-Zell-Rezeptors blockieren weitere Umlagerungen des Locus für die schwere Kette und erzwingen einen Allelausschluss
.............................................................. 388 8.1.5 In Prä-B-Zellen wird der Locus der leichten Kette umgelagert und ein Zelloberflächenimmunglobulin exprimiert............... 389 Unreife B-Zellen werden auf Autoreaktivität geprüft, bevor sie das Knochenmark verlassen .................................... 390 8.1.6 8.1.7 8.2 ......................................................... Lymphocyten, die in der Peripherie zum ersten Mal mit einer ausreichenden Menge an Autoantigenen in Kontakt kommen, werden vernichtet oder inaktiviert . . . 395 8.1.8 Unreife B-Zellen, die in der Milz ankommen, werden rasch umgesetzt und benötigen Cytokine und positive Signale über den B-Zell-Rezeptor, um heranreifen und langfristig überleben zu können ................................................................................ 396 8.1.9 B1-Zellen sind eine Untergruppe der angeborenen Lymphocyten, die in einer frühen Entwicklungsphase entstehen ................................................................................ Entwicklung der T-Zellen ..................................................................... 399 401 8.2.1 Vorläufer der T-Zellen entstehen im Knochenmark, aber alle wichtigen Vorgänge ihrer Entwicklung finden im Thymus statt........................................................................ 403 8.2.2 Die Vorprägung für die T-Zell-Linie findet im Anschluss an Notch-Signale im Thymus statt ......................................... 405 8.2.3 Im Thymus proliferieren T-Zell-Vorläufer besonders stark, aber die meisten sterben ab
........................................................... 406
8.2.4 Die aufeinanderfolgenden Stadien der Thymocytenentwicklung sind durch Änderungen m den 407 Zelloberflächenmolekülen gekennzeichnet..................... 8.2.5 8.2.6 In unterschiedlichen Bereichen des Thymus findet man Thymocyten verschiedener Entwicklungsstadien 410 T-Zellen mit a:ß- oder y/J-Rezeptoren haben 411 einen gemeinsamen Vorläufer................................................ 8.2.7 T-Zellen, die y: f-T-Zell-Rezeptoren exprimieren, entstehen in zwei verschiedenen Entwicklungsphasen 8.2.8 Die erfolgreiche Synthese einer umgelagerten/ř-Kette ermöglicht die Produktion eines Prä-T-Zell-Rezeptors, der die Zellproliferation auslöst und die weitere Umlagerung des Gens für die Д-Kette blockiert 8.2.9 8.3 411 ..................... ............................................. Die Gene für die a-Kette werden so lange immer wieder umgelagert, bis es zu einer positiven Selektion kommt oder der Zelltod eintritt .............................................................. Positive und negative Selektion von T-Zellen.......................................... 8.3.1 Nur Thymocyten, deren Rezeptoren mit Selbst-Peptid:Selbst-MHC֊Komplexen interagieren, können überleben und heranreifen ........................................................... 418 8.3.2 Die positive Selektion wirkt auf ein T-Zell-Rezeptor-Repertoire mit inhärenter Spezifität für MHC-Moleküle.............................. 419 8.3.3 Durch positive Selektion wird die Expression von CD4 und CD8 mit der Spezifität des T-Zell-Rezeptors und den potenziellen Effektorfunktionen der Zelle in Einklang
gebracht.................. 420 8.3.4 Die corticalen Thymusepithelzellen bewirken eine positive Selektion sich entwickelnder Thymocyten ................................. 421 T-Zellen, die stark auf ubiquitäre Autoantigene reagieren, werden im Thymus eliminiert ........................................................ 423 Die negative Selektion erfolgt sehr effizient durch antigenpräsentierende Zellen aus dem Knochenmark............ 425 8.3.5 8.3.6 8.3.7 Die Spezifität und/oder die Stärke der Signale für die negative und die positive Selektion müssen sich unterscheiden ............ 425 8.3.8 Regulatorische T-Zellen, die Selbst-Peptide erkennen, und die angeborenen T-Zellen entwickeln sich im Thymus . . 426 8.3.9 Die letzte Phase der T-Zell-Reifung erfolgt im Thymusmark . . 427 8.3.10 T-Zellen, die zum ersten Mal in der Peripherie mit einer ausreichenden Menge an Autoantigenen in Kontakt kommen, werden vernichtet oder inaktiviert ..................... 427 Aufgaben . ................................................................................................................. 430
Teil IV Die adaptive Immunantwort 9 Die T-Zell-vermittelte Immunität......................................................................... 9.1 Entwicklung und Funktion der sekundären lymphatischen Organe, in denen die adaptiven Immunantworten ausgelöst werden.................... 445 9.1.1 9.1.2 9.1.3 T- und B-Lymphocyten kommen in den sekundären lymphatischen Geweben an unterschiedlichen Stellen vor . . 446 Die Entwicklung der sekundären lymphatischen Gewebe wird von Lymphgewebeinduktorzellen und Proteinen aus der Familie der Tumornekrosefaktoren kontrolliert .... 448 T- und B-Zellen werden in den sekundären lymphatischen Geweben durch die Aktivität von Chemokinen in getrennte Regionen gelenkt .......................................................................... 450 9.1.4 Naive T-Zellen wandern durch die sekundären lymphatischen Gewebe und überprüfen die Peptid:MHC-Komplexe auf der Oberfläche antigenpräsentierender Zellen .................451 9.1.5 Lymphocyten können nur mithilfe von Chemokinen und Adhäsionsmolekülen in die Lymphgewebe gelangen . . . 453 9.1.6 Aufgrund der Aktivierung von Integrinen durch Chemokine können naive T-Zellen in die Lymphknoten gelangen ........... 455 9.1.7 Der Austritt der T-Zellen aus den Lymphknoten wird von einem chemotaktischen Lipid kontrolliert............................. 457 9.1.8 T-Zell-Antworten werden in den sekundären lymphatischen Organen von aktivierten dendritischen Zellen ausgelöst . . . 459 Dendritische Zellen prozessieren Antigene aus einem breiten Spektrum von Krankheitserregern
............................................. 461 Durch Mikroorganismen ausgelöste TLR-Signale führen bei geweberesidenten dendritischen Zellen dazu, dass sie in die lymphatischen Organe wandern und die Prozessierung von Antigenen zunimmt....................................................................... 463 9.1.9 9.1.10 9.1.11 Plasmacytoide dendritische Zellen produzieren große Mengen an Typ-I-Interferonen und fungieren wahrscheinlich als Helferzellen für die Antigenpräsentation durch konventionelle dendritische Zellen.......................................................................... 467 9.1.12 Makrophagen sind Fresszellen und werden von Pathogenen dazu veranlasst, naiven T-Zellen Fremdantigene zu präsentieren..................................................................................... 9.1.13 9.2 443 B-Zellen präsentieren Antigene sehr effektiv, die an ihre Oberflächenimmunglobuline binden 467 ....................... 468 Das Priming von naiven T-Zellen durch dendritische Zellen, die von Krankheitserregern aktiviert wurden......................................................... 471 9.2.1 Adhäsionsmoleküle sorgen für die erste Wechselwirkung von naiven T-Zellen mit antigenpräsentierenden Zellen .... 472 9.2.2 Antigenpräsentierende Zellen liefern vielfache Signale für die klonale Expansion und Differenzierung von naiven T-Zellen............................................................................................. 473
9.2.3 9.2.4 9.2.5 Die CD28-abhängige Costimulation von a tiv e ՜ e induziert die Expression von lnterleukin-2 und des ffj en 474 IL-2-Rezeptors......................................................................... Bei der T-Zell-Aktivierung spielen costimulierende Signalwege ^ eine Rolle Proliferierende T-Zellen differenzieren sich zu T-Effektorzellen, ^ die ohne Costimulation auskommen............................................. 9.2.6 CD8-T֊Zellen können auf unterschiedliche Weise dazu gebracht werden, sich in cytotoxische Effektorzellen zu verwandeln ^ ........................................................................................ 9.2.7 CD4-T-Zellen differenzieren sich zu verschiedenen Subpopulationen mit funktionell unterschiedlichen 9.2.8 Cvtokine lösen die Differenzierung naiver T-Zellen in Form Effektorzellen..................................................................................... 3 ЛО Λ bestimmter Effektorwege aus........................................................ 401 Subpopulationen der CD4-T-Zellen können die jeweilige Differenzierung durch die von ihnen produzierten Cytokine über Kreuz regulieren....................................................................... 485 Regulatorische CD4-T-Zellen wirken bei der Kontrolle der adaptiven Immunantworten mit.......................................... 487 9.3 Allgemeine Eigenschaften von T-Effektorzellen und ihren Cytokinen 489 9.2.9 9.2.10 9.3.1 9.3.2 . . 489 Zwischen T-Effektorzellen und ihren Zielzellen bilden sich immunologische Synapsen, wodurch die Signalgebung reguliert wird und die
Freisetzung von Effektormolekülen gezielt erfolgt..................................................................................... 491 9.3.3 Die Effektorfunktionen von T-Zellen hängen davon ab, welches Spektrum an Effektormolekülen sie hervorbringen ................. 493 9.3.4 Cytokine können lokal, aber auch in größerer Entfernung wirken ................................................................................................ 9.3.5 9.4 Antigenunspezifische Zelladhäsionsmoleküle führen zu Wechselwirkungen zwischen T-Effektorzellen und Zielzellen 494 T-Zellen exprimieren verschiedene Cytokine der TNF-Familie als trimere Proteine, die normalerweise mit der Zelloberfläche assoziiert sind...................................................................... 494 Die T-Zell-vermittelte Cytotoxizität 9.4.1 Cytotoxische T-Zellen führen bei Zielzellen über extrinsische und intrinsische Signalwege einen programmierten Zelltod herbei .............................................. 9.4.2 Der intrinsische Apoptoseweg wird durch die Freisetzung von Cytochrom c aus den Mitochondrien eingeleitet 9.4.3 In den Granula cytotoxischer CD8-T-Zellen befinden sich cytotoxische Effektorproteine, die eine Apoptose auslösen 9.4.4 Cytotoxische T-Zellen töten selektiv und nacheinander Zielzellen, die ein spezifisches Antigen exprimieren 9.4.5 Cytotoxische T-Zellen wirken auch, indem sie Cytokine ausschütten .... 496 497 499 500 502 503
10 Aufgaben................................................................................................................. 504 Literatur 507 ................................................................................................................. Die humorale Immunantwort ............................................................................. 517 10.1 Aktivierung von B-Zellen und Produktion von Antikörpern............... 518 10.1.1 10.1.2 10.1.3 10.1.4 10.1.5 10.1.6 Für die Aktivierung von B-Zellen durch Antigene sind sowohl Signale des B-Zell-Rezeptors als auch Signale von TFH-Zellen oder mikrobiellen Antigenen erforderlich ............................... 519 Die gekoppelte Antigenerkennung durch T-und B-Zellen fördert starke Antikörperreaktionen.......................................... 521 B-Zellen, die Kontakt mit ihrem Antigen hatten, wandern in den sekundären lymphatischen Geweben an Grenzen zwischen B- und T-Zell-Zonen ................................................ .. . 522 T-Zellen exprimieren Oberflächenmoleküle und Cytokine, die B-Zellen aktivieren, die wiederum die Entwicklung der TFH-Zellen fördern.............................................................. 525 Aktivierte B-Zellen differenzieren sich zu antikörperfreisetzenden Plasmablasten und Plasmazellen . . 527 Die zweite Phase der primären B-Zell-Immunantwort beginnt damit, dass aktivierte B-Zellen zu den Follikeln wandern, dort proliferieren und Keimzentren bilden........................................ 529 10.1.7 Die B-Zellen des Keimzentrums durchlaufen eine somatische Hypermutation
der V-Region und Zellen werden selektiert, bei denen Mutationen die Affinität für ein Antigen verbessert haben................................................................................................. 532 10.1.8 Bei der positiven Selektion von B-Zellen in den Keimzentren kommt es zu Kontakten mit TFH-Zellen und zu CD40-Signalen................................................................................. 535 Die aktivierungsinduzierte Cytidin-Desaminase (AID) führt in Gene, die von B-Zellen transkribiert werden, Mutationen ein .............................................................................. 537 10.1.10 Reaktionswege der Fehlpaarungs- und Basenreparatur tragen nach der initialen AID-Aktivität zur somatischen Hypermutation bei.......................................................................... 537 10.1.11 Die AID löst den Isotypwechsel aus, bei dem im Verlauf der Immunantwort das gleiche zusammengesetzte VH-Exon mit verschiedenen Сн-Genen verknüpftwird............................. 540 10.1.9 10.1.12 Bei T-abhängigen Antikörperreaktionen steuern von TFH-Zellen produzierte Cytokine die Auswahl des Isotyps beim Klassenwechsel ............................................................................... 543 10.1.13 B-Zellen, die die Keimzentrumsreaktion überleben, differenzieren sich schließlich entweder zu Plasmazellen oder zu Gedächtniszellen ....................................................................... 544 10.1.14 Bei einigen Antigenen ist keine Unterstützung durch T-Zellen notwendig, um B-Zell-Reaktionenauszulösen
........................... 545
Inhaltsverzeichnis 10.2 Verteilung und Funktionen der Immunglobulinisotypen 10.2.1 10 2 2 Antikörper mit verschiedenen Isotypen wirken an unterschiedlichen Stellen und haben verschiedene Effektorfunktionen Polymere Immunglobulinrezeptoren binden an die Fc Domäne von |gA und IgM und schleusen sie durch Epithelien............... 10 2 3 Der neonatale Fc-Rezeptor transportiert IgG durch die Plazenta und verhindert die Ausscheidung von IgG aus dem Körper ................................................................................................. 10.2.4 Hochaffine IgG֊ und IgA-Antikörper können Toxine neutralisieren und die Infektiosität von Viren und Bakterien 10.2.5 Antigen:Antikörper-Komplexe lösen durch Bindung an C1q den klassischen Weg der Komplementaktivierung aus............ 557 Komplementrezeptoren und Fc-Rezeptoren tragen jeweils dazu bei, Immunkomplexe aus dem Kreislauf zu entfernen . . 559 blockieren 10.2.6 ........................................................................................ 10.3 Die Zerstörung antikörperbeschichteter Krankheitserreger mithilfe von Fc-Rezeptoren ..................................................................................... 10.3.1 10.3.2 10.3.3 10.3.4 10.3.5 Die Fc-Rezeptoren akzessorischer Zelien sind spezifische Signalmoleküle für Immunglobuline verschiedener Isotypen . . 562 An die Oberfläche von Erregern gebundene Antikörper aktivieren Fc-Rezeptoren von Phagocyten, wodurch diese Pathogene aufnehmen und zerstören können........................... 563 Fc-Rezeptoren regen NK-Zellen an, mit Antikörpern bedeckte
Zielzellen zu zerstören .................................................................... 565 Mastzellen und Basophile binden über den hochaffinen Fee-Rezeptor an IgE-Antikörper......................................... 566 Die IgE-vermittelte Aktivierung akzessorischer Zellen spielt eine wichtige Rolle bei der Resistenz gegen Parasitenlnfektionen ........................................................... 568 Aufgaben ............................................................ Literatur 11 561 570 ..................................... 573 Die Dynamik der angeborenen und adaptiven Immunantwort..................... 581 11.1 Zusammenwirken der angeborenen und adaptiven Immunität als Reaktion auf spezifische Arten von Krankheitserregern ........................ 582 11.1.1 Eine Infektion durchläuft unterschiedliche Phasen 11.1.2 Welche Effektormechanismen für die Beseitigung einer Infektion aktiviert werden, hängt vom Krankheitserreger 1 2 “eilet *** .die Е,,ек։°Г и кИ° - 11.2.1 angeborenen T-Effektorzellen werden durch Veränderungen ihrer Expression von Adhäsionsmolekülen und Chemokinrezeptoren zu spezifischen Geweben und zu Infektionsherden gelenkt 584 587 590 591
11.2.2 11.2.3 Pathogenspezifische T-Effektorzellen sammeln sich in Infektionsherden an, während die adaptive Immunität voranschreitet.................................................................................. 596 TH1-Zellen koordinieren und verstärken die Reaktionen des Wirtes gegenüber intrazellulären Krankheitserregern durch die klassische Aktivierung von Makrophagen .............. 597 11.2.4 Die Aktivierung von Makrophagen durch TH1-Zellen muss genau reguliert werden, damit eine Schädigung von Geweben vermieden wird............................................................................... 599 11.2.5 Die chronische Aktivierung von Makrophagen durch TH1-Zellen führt zur Bildung von Granulomen, die intrazelluläre Pathogene umschließen, die nicht beseitigt werden können............................................................................... 600 Defekte der Тур-1-lmmunität belegen deren große Bedeutung für die Beseitigung von intrazellulären Krankheitserregern . . 600 TH2-Zellen koordinieren Immunantworten vom Typ 2, durch Helminthen im Darm beseitigt werden .......................... 601 11.2.6 11.2.7 11.2.8 TH17-Zellen koordinieren die Immunantworten vom Typ 3 und unterstützen so die Beseitigung extrazellulärer Bakterien und Pilze.................................................................................................... 604 11.2.9 Differenzierte T-Effektorzellen reagieren weiterhin auf Signale, während sie ihre Effektorfunktionen ausführen . . . 606 11.2.10 T-Effektorzellen können unabhängig von der Antigenerkennung aktiviert werden. Cytokine
freizusetzen 607 11.2.11 T-Effektorzellen zeigen Plastizität und Kooperativität, sodass sie sich im Verlauf von Anti-Pathogen-Reaktionen anpassen können.............................................................................................. 607 11.2.12 Das Zusammenwirken der zellulären und antikörperabhängigen Immunität ist von entscheidender Bedeutung für den Schutz vor vielen Arten von Pathogenen ............................................... 609 11.2.13 Primäre CD8-T-Zell-Reaktionen auf Krankheitserreger können auch ohne die Unterstützung durch CD4-T-Zellen stattfinden ...............................................................................................................610 11.2.14 Wird eine Infektion beseitigt, sterben die meisten Effektorzellen und es entstehen Gedächtniszellen ................. 612 .............................................................. 614 Nach einer Infektion oder Impfung bildet sich ein lang anhaltendes immunologisches Gedächtnis aus.......................... 614 11.3 Das immunologische Gedächtnis 11.3.1 11.3.2 Die Reaktionen von B-Gedächtniszellen erfolgen schneller und zeigen eine höhere Affinität für Antigene im Vergleich zu den Reaktionen der naiven B-Zellen................................................... 616 11.3.3 B-Gedächtniszellen können während einer Sekundärreaktion wieder in die Keimzentren eintreten und eine weitere somatische Hypermutation und Affinitätsreifung durchlaufen ....................................................................................... 617
11.3.4 11.3.5 11.3.6 lassen sich T-Gedächtniszellen Mithilfe von MHC-Tetrameren .die in größerer Zahl bestehen bleiben als na,ее identifizieren T-Zellen 618 T-Effektorzellen hervor, T-Gedächtniszellen gehen aus IL-7 oder IL-15 erhalten blei bt deren Reaktivität gegenüber Die T-Gedächtniszellen sind heterogen und umfassen zentrale Gedächtniszellen, Effektorgedächtmszellen 619 und geweberesidente Zellen......................................................... 11.3.7 CD8-T-Gedächtniszellen benötigen die Unterstützung durch CD4-T-Zellen sowie Signale in Form von CD40 und IL-2 11.3.8 Bei immunen Individuen werden die sekundären und späteren Reaktionen vor allem von den Gedächtnislymphocyten hervorgerufen Aufgaben 630 ........................... 632 Literatur 12 ................................................................................... ...................................................... ................................................................................ 641 12.1 Aufbau und Funktionsweise des mucosalen Immunsystems............... 642 Das mucosale Immunsystem 12.1.1 12.1.2 12.1.3 12.1.4 12.1.5 Das mucosale Immunsystem schützt die inneren Oberflächen des Körpers ..................................................................................... 642 Die Zellen des mucosalen Immunsystems kommen in anatomisch definierten Kompartimenten, aber auch überall in den mucosalen Geweben verstreut vor . 646 Der Darm besitzt spezielle Wege und Mechanismen für die Aufnahme von Antigenen ................................................ 649 Das Immunsystem der
Schleimhäute enthält eine große Zahl von Effektorlymphocyten, selbst wenn keine Erkrankung vorliegt................................................................................................. 650 Das Zirkulieren der Lymphocyten innerhalb des mucosalen Immunsystems wird von gewebespezifischen Adhäsionsmolekülen und Chemokinrezeptoren reguliert . . . 651 12.1.6 Das Priming von Lymphocyten in einem mucosalen Gewebe kann an anderen mucosalen Oberflächen einen Immunschutz herbeiführen .......................... 12.1.7 Abgegrenzte Populationen von dendritischen Zellen kontrollieren die mucosalen Immunantworten 12.1.8 Makrophagen und dendritische Zellen besitzen bei mucosalen Immunantworten unterschiedliche Funktionen 12.1.9 Antigenpräsentierende Zellen in der Darmschleimhaut nehmen Antigene auf verschiedenen Wegen auf 12.1.10 Die sezernierten IgA-Antikörper bilden den Isotyp, der mit dem mucosalen Immunsystem verknüpft ist 12.1.11 Zur IgA-Produktion können bei einigen Spezies auch T-unabhängige Prozesse beitragen 661
12.1.12 Beim Menschen kommt es relativ häufig zu einem IgA-Defekt, der sich jedoch durch sekretorische IgM-Antikörper ausgleichen lässt ............................................................................ 661 12.1.13 Die Lamina propria des Darms enthält T-Zellen mit „Antigenerfahrung und ungewöhnliche angeborene lymphatische Zellen ................................................ 662 12.1.14 Das Darmepithel ist ein einzigartiges Kompartiment des Immunsystems.......................................................................... 663 12.2 Die mucosale Reaktion auf eine Infektion und die Regulation der Immunantworten........................................................................................... 667 12.2.1 12.2.2 12.2.3 12.2.4 12.2.5 667 Krankheitserreger induzieren adaptive Immunantworten, sobald die angeborenen Abwehrmechanismen überwunden wurden.............................................................................................. 671 Die Reaktionen der T-Effektorzellen im Darm schützen die Epithelfunktion ....................................................................... 672 Das mucosale Immunsystem muss die Toleranz gegenüber harmlosen körperfremden Antigenen aufrechterhalten .... 673 Der normale Darm enthält große Mengen an Bakterien, die für die Gesundheit notwendig sind ..................................... 673 12.2.6 Das angeborene und das adaptive Immunsystem kontrollieren die Mikroflora und verhindern Entzündungen, ohne dass die Fähigkeit zur Reaktion auf Eindringlinge beeinträchtigt ist . . 675 12.2.7 Die Mikroflora im Darm spielt
bei der Ausformung der darmspezifischen und systemischen Immunfunktion die Hauptrolle ................................................................................ 677 Vollständige Immunantworten gegen kommensale Bakterien führen zu Erkrankungen des Darms ........................................... 679 Aufgaben.................................................................................................................. 681 Literatur 683 12.2.8 Teil V 13 Enterische Krankheitserreger verursachen eine lokale Entzündungsreaktion und führen zur Entwicklung eines Immunschutzes............................................................................... .................................................................................................................. Das Immunsystem bei Gesundheit und Krankheit Das Versagen der Immunantwort....................................................................... 695 13.1 Immunschwächekrankheiten....................................................................... 696 13.1.1 13.1.2 13.1.3 13.1.4 Eine Krankengeschichte mit wiederholten Infektionen legt eine Immunschwäche als Diagnose nahe .................................. 697 Primäre Immunschwächekrankheiten beruhen auf rezessiven Gendefekten .................................................................................. 697 Defekte in der T-Zell-Entwicklung können zu schweren kombinierten Immundefekten führen....................................... 698 SCID kann auch durch Defekte im Purin-Salvage-Weg hervorgerufen werden
................................................................. 701
Störungen bei der Umlagerung der Antigenrezeptorgene 13.1.5 13.1.6 13.1.7 13.1.8 führen zum SCID ..................................................... Defekte bei der Signalgebung durch Antigenrezep können zu einer schweren Immunschwache fuhren 702 Genetisch bedingte Defekte der ТһУти5^юП;|1^ С^геп die Entwicklung der T-Zellen blockieren, fuhren zu schwe Immunschwächen Wenn die Entwicklung der B-Zellen gestört ist, kommt es zu einem Antikörpermangel, sodass extrazelluläre Ba terien un einige Viren nicht beseitigt werden können 13.1.9 ............ 701 703 .............................. Immunschwächen können von Defekten bei der Aktivierung und Funktion von B- oder T-Zellen, die zu anormalen Antikörperreaktionen führen, hervorgerufen werden . . 708 13.1.10 Die normalen Signalwege der Immunabwehr gegen verschiedene Krankheitserreger lassen sich aufgrund von genetisch bedingten Defekten der Cytokinwege, die für Тур-1/ TH1- und Typ-3/TH17-Reaktionen von zentraler Bedeutung sind, genau bestimmen ............................................................................. ^ 13.1.11 Vererbbare Defekte der Cytolysewege der Lymphocyten können bei Virusinfektionen zu einer unkontrollierten Lymphocytenproliferation und Entzündungsreaktionen führen ......................................................................................713 13.1.12 Das X-gekoppelte lymphoproliférative Syndrom geht mit einer tödlich verlaufenden Infektion durch das Epstein-Barr-Virus und der Entwicklung von Lymphomen einher ........................... 715 13.1.13 Durch vererbbare Defekte bei der Entwicklung
der dendritischen Zellen werden ebenfalls Immunschwächen hervorgerufen ................................................................................... 717 13.1.14 Defekte bei Komplementfaktoren und komplementregulatorischen Proteinen schwächen die humorale Immunantwort und verursachen Gewebeschäden ..................... 718 13.1.15 Defekte in Phagocyten ermöglichen ausgedehnte bakterielle Infektionen .......................................................... 72Q 13.1.16 Mutationen in den molekularen Entzündungsregulatoren können unkontrollierte Entzündungsreaktionen verursachen, die zu einer „autoinflammatorischen Erkrankung führen 723 13.1.17 Durch die Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen oder eine Gentherapie lassen sich Gendefekte beheben 724 13.1.18 Nichtvererbbare, sekundäre Immunschwächen sind die bedeutendsten Prädispositionen für Infektionen mit Todesfolge....................... 726 13.2 Wie die Immunabwehr umgangen und unterwandert wird.................. 13.2.1 շշ% Extrazelluläre pathogene Bakterien haben unterschiedliche Strategien entwickelt, um der Entdeckung durch Mustererkennungsrezeptoren und der Zerstörung durch 728
13.2.2 Intrazelluläre pathogene Bakterien können dem Immunsystem entkommen, indem sie innerhalb der Phagocyten Schutz suchen ............................................................................................. 732 13.2.3 Auch parasitische Protozoen können dem Immunsystem entkommen ..................................................................................... 734 RNA-Viren verfügen über verschiedene Mechanismen der Antigenvariabilität, durch die sie dem adaptiven Immunsystem immer einen Schritt voraus sind......................... 735 DNA-Viren verfügen über mehrere Mechanismen, durch die sie Reaktionen der NK- und CTL-Zellen unterlaufen können . 737 Einige latente Viren persistieren in den lebenden Zellen, indem sie aufhören sich zu replizieren, bis die Immunität abklingt ........................................................................................... 741 .3 Das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS)..................................... 743 13.2.4 13.2.5 13.2.6 13.3.1 HIV ist ein Retrovirus, das eine chronische Infektion hervorruft, die langsam zu AIDS voranschreitet....................... 746 13.3.2 HIV infiziert Zellen des Immunsystems und vermehrt sich darin ............................................................................................................. 746 13.3.3 Aktivierte CD4-T-Zellen sind der wichtigste Ort für die Replikation von HIV ......................................................... 749 Es gibt verschiedene Wege, durch die HIV übertragen wird und eine Infektion etabliert
......................................................... 751 HlV-Varianten mit einem Tropismus für verschiedene Corezeptoren sind für die Ausbreitung und das Fortschreiten der Krankheit von unterschiedlicher Bedeutung .................... 751 Aufgrund eines genetischen Defekts im Corezeptor CCR5 kommt es in vivo zu einer Resistenz gegenüber einer HlV-lnfektion ................................................................................... 754 Eine Immunantwort hält HIV zwar unter Kontrolle, beseitigt es aber nicht...................................................................................... 755 Die Lymphgewebe sind das wichtigste Reservoir für eine HlV-lnfektion..................................................................... 757 Durch die genetische Variabilität kann sich in einem Wirt die Geschwindigkeit verändern, mit der die Krankheit voranschreitet................................................................................... 758 13.3.4 13.3.5 13.3.6 13.3.7 13.3.8 13.3.9 13.3.10 Die Zerstörung der Immunfunktion als Folge einer HlV-lnfektion führt zu einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber opportunistischen Infektionen und schließlich zum Tod .... 760 13.3.11 Wirkstoffe, welche die HIV-Replikation blockieren, führen zu einer raschen Abnahme des Titers an infektiösen Viren und zu einer Zunahme der Anzahl von CD4-T-Zellen............................ 761 13.3.12 Bei jedem HIV֊lnfizierten häuft das Virus im Verlauf der Infektion zahlreiche Mutationen an, sodass Wirkstoff resistente Varianten des Virus entstehen können . . 764 13.3.13 Ein Impfstoff gegen
HIV ist erstrebenswert, wirft aber auch viele Probleme auf.......................................................................... 764
I innailbverzeiuima 13.3.14 Prävention und Aufklärung sind eine Möglichkeit, 766 die Ausbreitung von HIV und AIDS einzudämmen 768 Aufgaben 770 Literatur 14 783 Allergien und allergische Erkrankungen........................................................... 786 14.1 IgE und IgE-abhängige allergische Erkrankungen................................. 14.1.1 Bei einer Sensibilisierung kommt es beim ersten Kontakt 786 mit dem Antigen zu einem Isotypwechsel zu IgE 14.1.2 Viele Arten von Antigenen können eine allergische Sensibilisierung hervorrufen, jedoch wirken häufig Proteasen ..................................................... 789 Genetische Faktoren tragen zur Entwicklung von IgE-abhängigen allergischen Erkrankungen bei ..................... 791 als sensibilisierende Faktoren 14.1.3 14.1.4 Umweltfaktoren können mit der genetisch bedingten Anfälligkeit in Wechselwirkung treten und eine allergische .............................................................. 793 Regulatorische T-Zellen können allergische Reaktionen kontrollieren .................................................................................. 795 14.2 Effektormechanismen bei IgE-abhängigen allergischen Reaktionen . 796 Erkrankung hervorrufen 14.1.5 14.2.1 IgE ist größtenteils an Zellen gebunden und bewirkt auf anderen Wegen als die übrigen Antikörperisotypen Effektormechanismen des Immunsystems................................... 797 Mastzellen sind in Geweben lokalisiert und maßgeblich an allergischen Reaktionen beteiligt............................................ 798 Eosinophile und basophile Zellen
verursachen bei allergischen Reaktionen Entzündungen und Gewebeschäden ..................... 801 IgE-abhängige allergische Reaktionen setzen schnell ein, können aber zu chronischen Reaktionen führen ..................... 803 Allergene, die in den Blutkreislauf gelangen, können eine Anaphylaxie hervorrufen................................................................. 805 14.2.6 Das Einatmen von Allergenen führt zu Rhinitis und Asthma . . 807 14.2.7 Allergien gegen bestimmte Lebensmittel rufen systemische Reaktionen hervor, aber auch Symptome, die sich auf den Darm beschränken............................................................................ 809 IgE-abhängige allergische Krankheiten lassen sich durch Hemmung der Effektorwege behandeln, die die Symptome hervorrufen, oder durch Desensibilisierungsmethoden, die darauf abzielen, die biologische Toleranz gegenüber dem Allergen wiederherzustellen...................................... 811 14.2.2 14.2.3 14.2.4 14.2.5 14.2.8 14.3 Nicht-lgE-abhängige allergische Erkrankungen 14.3.1 ...........................................814 Bei anfälligen Personen kann die Bindung eines Wirkstoffs an die Oberfläche zirkulierender Blutzellen nicht-lgE-abhängige wirkstoffinduzierte Hypersensitivitätsreaktionen hervorrufen 815
14.3.2 Die Aufnahme großer Mengen von unzureichend metabolisierten Antigenen kann aufgrund der Bildung von Immunkomplexen zu systemischen Krankheiten führen .... 815 14.3.3 Hypersensitivitätsreaktionen werden von TH1-Zellen und cytotoxischen CD8-T-Zellen vermittelt ............................ 817 Zöliakie besitzt Eigenschaften von allergischen Reaktionen und Autoimmunität ................................................................ 821 Aufgaben....................................................................................................... 825 14.3.4 Literatur 15 ........................................................................................................ 827 Autoimmunität und Transplantation ........................................................... 835 15.1 Das Entstehen und der Zusammenbruch der Selbst-Toleranz ............. 836 15.1.1 Eine grundlegende Funktion des Immunsystems besteht darin, körpereigen und körperfremd zu unterscheiden .................. 836 15.1.2 Vielfache Toleranzmechanismen verhindern normalerweise eine Autoimmunität................................................................. 838 Die zentrale Deletion oder Inaktivierung von neu gebildeten Lymphocyten ist der erste Kontrollpunkt der Selbst-Toleranz 840 15.1.3 15.1.4 Lymphocyten, die körpereigene Antigene mit relativ geringer Affinität binden, ignorieren diese normalerweise, können aber unter bestimmten Bedingungen aktiviert werden .... 840 15.1.5 Antigene in immunologisch privilegierten Regionen induzieren zwar keine Immunreaktion, können jedoch zum Ziel eines
Immunangriffs werden............................................ 843 Autoreaktive T-Zellen, die bestimmte Cytokine exprimieren, können nichtpathogen sein oder pathogene Lymphocyten unterdrücken ........................................................................... 844 15.1.6 15.1.7 Autoimmunreaktionen können in verschiedenen Stadien durch regulatorische T-Zellen unter Kontrolle gebracht werden...................................................................................... 845 15.2 Autoimmunerkrankungen und pathogene Mechanismen.................. 847 15.2.1 Spezifische adaptive Immunreaktionen gegen körpereigene Antigene können Autoimmunerkrankungen verursachen . . . 847 15.2.2 Autoimmunerkrankungen lassen sich in organspezifische und systemische Erkrankungen einteilen ............................... 848 15.2.3 Bei einer Autoimmunerkrankung werden im Allgemeinen mehrere Teilbereiche des Immunsystems aktiviert ...................849 15.2.4 Eine chronische Autoimmunerkrankung entwickelt sich durch eine positive Rückkopplung aus der Entzündung, da das körpereigene Antigen nicht vollständig beseitigt wird und sich die Autoimmunreaktion ausweitet .......................... 853 15.2.5 Sowohl Antikörper als auch T-Effektorzellen können bei Autoimmunerkrankungen das Gewebe schädigen.......... 15.2.6 855 Autoantikörper gegen Blutzellen fördern deren Zerstörung .. 858
15.2.7 Die Bindung von geringen nichtlytisohen Mengen des Komplements an Gewebezellen fuhrt zu st 859 Entzündungsreaktionen 15.2.8 Autoantikörper gegen Rezeptoren inrtiam sie die Rezeptoren stimulieren oder blockieren 859 Autoantikörper gegen extrazelluläre Antigene verursachen 15.2.9 entzündliche Schädigungen 860 ........................ 15.2.10 T-Zellen mit einer Spezifität für körpereigene Antigene können unmittelbar Gewebeschädigungen hervorrufen und bewirken die Aufrechterhaltung von Autoantikörperreaktionen............................................................... 15.3 Die genetischen und umgebungsbedingten Ursachen der Autoimmunität.................................................................................................. 15.3.1 Autoimmunerkrankungen haben eine stark genetisch bedingte Komponente 15.3.2 ..................................................................... Auf der Genomik basierende Herangehensweisen ermöglichen neue Einsichten in die immungenetischen Grundlagen der Autoimmunität................................................................................... 15.3.3 Viele Gene, die eine Prädisposition für Autoimmunität hervorrufen, gehören zu bestimmten Gengruppen, die einen oder mehrere Toleranzmechanismen beeinflussen 873 15.3.4 Monogene Defekte der Immuntoleranz....................................... 875 15.3.5 МНС-Gene sind bei der Kontrolle der Anfälligkeit für Autoimmunerkrankungen von großer Bedeutung .................. 878 Genetische Varianten, die die angeborenen Immunantworten beeinträchtigen, können zu einer Prädisposition für
eine T-Zell-vermittelte chronische Entzündungskrankheit führen . . 880 15.3.7 Äußere Faktoren können Autoimmunität auslösen.................. 882 15.3.8 Eine Infektion kann zu einer Autoimmunerkrankung führen, indem sie Bedingungen schafft, welche die Lymphocytenaktivierung stimulieren .......................................... 883 15.3.6 15.3.9 Kreuzreaktivität zwischen körperfremden Molekülen auf Pathogenen und körpereigenen Molekülen können zu Immunreaktionen gegen körpereigene Antigene und zu einer Autoimmunerkrankung führen 15.3.10 Wirkstoffe und Toxine können Autoimmunsyndrome hervorrufen .............. 886 15.3.11 Beim Auslösen von Autoimmunität können zufällige Ereignisse ebenfalls von Bedeutung sein ................ 15.4 Reaktionen auf Alloantigene und Transplantatabstoßung 886 .................. 887 15.4.1 Die Transplantatabstoßung ist eine immunologische Reaktion, die primär von T֊Zellen vermittelt wird ............... 887 15.4.2 Die Transplantatabstoßung ist vor allem auf die starke Immunantwort gegen Nicht-Selbst-MHC-Moleküle zurückzuführen ........................................................................... 889
innaixbver¿eiuim: i 15.4.3 15.4.4 15.4.5 889 Alloantigene auf einem transplantiertem Spenderorgan werden den T-Lymphocyten des Empfängers auf zwei Arten präsentiert........................................................................................ 891 Antikörper, die mit Endothelzellen reagieren, verursachen hyperakute Abstoßungsreaktionen............................................. 893 15.4.6 Ein spät einsetzendes Versagen transplantierter Organe ist die Folge einer chronischen Schädigungdes Organs ..................... 894 15.4.7 Viele verschiedene Organe werden heute routinemäßig transplantiert.................................................................................. 895 Die umgekehrte Abstoßungsreaktion nennt man Graft-versus-Host-Krankheit ......................................................... 895 An der alloreaktiven Immunantwort sind regulatorische T-Zellen beteiligt............................................................................. 898 15.4.10 Der Fetus ist ein allogenes Transplantat, welches das Immunsystem immer wieder toleriert.................................. 898 Aufgaben.................................................................................................................. 901 Literatur .................................................................................................................. 903 Die gezielte Beeinflussung der Immunantwort................................................ 913 16.1 Therapie unerwünschter Immunreaktionen............................................. 914 15.4.8 15.4.9 16 Bei МНС-
identischen Transplantaten beruht die Abstoßung auf Peptiden von anderen Alloantigenen, die an die MHC-Moleküle des Transplantats gebunden sind ................... 16.1.1 16.1.2 Corticosteroide sind hochwirksame entzündungshemmende Mittel, welche die Transkription vieler Gene verändern .... 915 Cytotoxische Wirkstoffe führen zu einer Immunsuppression, indem sie Zellen während ihrer Teilung abtöten, und haben daher schwere Nebenwirkungen ................................................ 916 16.1.3 Ciclosporin, Tacrolimus, Rapamycin und JAK-Inhibitoren sind wirksame Immunsuppressiva, die verschiedene Signalwege der T-Zellen stören ................................................................................ 917 16.1.4 Mit Antikörpern gegen Zelloberflächenantigene kann man bestimmte Subpopulationen von Lymphocyten beseitigen oder ihre Funktion hemmen ................................................................. 920 16.1.5 Man kann Antikörper so konstruieren, dass ihre Immunogenität für den Menschen herabgesetzt wird............... 921 16.1.6 Monoklonale Antikörper lassen sich möglicherweise einsetzen, um Transplantatabstoßungen zu verhindern............................ 922 16.1.7 Die Eliminierung von autoreaktiven Lymphocyten kann zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen beitragen . . 925 Biologika, die TNF-a, IL-1 oder IL-6 blockieren, eignen sich möglicherweise zur Linderung von Autoimmunerkrankungen 925 Biologika können die Wanderung der Zellen zu Entzündungsherden blockieren und die Immunantworten abschwächen
.................................................................................. 927 16.1.8 16.1.9 А АЛ V
Inhaltsverzeichnis 1fi , 10 Durch die Blockade der costimulierenden Signalwege fur die Aktivierung der Lymphocyten lassen sich moglie erweise Autoimmunerkrankungen behandeln . 16.1.11 Einige der häufig angewendeten Wirkstoffe ha ցշ8 ցշ9 immunmodulierende Eigenschaften 16 112 Mit kontrollierten Antigengaben kann man die Art der antigenspezifischen Immunantwort beeinflussen 16.2 Der Einsatz der Immunreaktion zur Tumorbekämpfung 16 2 1 16.2.2 16.2.3 16.2.4 ............ ........................ Die Entwicklung von transplantierbaren Tumoren bei Mäusen führte zur Entdeckung, dass Mäuse eine schützende immunantwort gegen Tumoren entwickeln können 931 932 Tumoren werden während ihrer Entwicklung durch das Immunsystem „redigiert und können so auf vielfältige Weise der Abstoßung entgehen.................................................................. 93^ T-Zellen können Tumorabstoßungsantigene erkennen, die für Immuntherapien die Grundlage bilden........................... 937 Mit T֊Zellen, die chimare Antigenrezeptoren exprimieren, lassen sich einige Leukämieformen wirksam behandeln .... 940 16.2.5 Durch monoklonale Antikörper gegen Tumorantigene - allein oder an Toxine gekoppelt - lässt sich das Tumorwachstum beeinflussen......................................................................................... 941 16.2.6 Die Verstärkung der Immunantwort gegen Tumoren durch eine Impfung ist ein vielversprechender Ansatz in der Krebstherapie...................................................................................... 944 Eine Checkpoint-Blockade kann Immunreaktionen gegen
bereits bestehende Tumoren verstärken .................................... 945 16.2.7 16.3 Die Bekämpfung von Infektionskrankheiten durch Schutzimpfungen 16.3.1 947 Ir Impfstoffe können auf attenuierten Krankheitserregern oder auf Material aus abgetöteten Organismen basieren . . 948 16.3.2 Die wirksamsten Impfstoffe führen zur Bildung von Antikörpern, die Schädigungen durch Toxine verhindern oder das Pathogen neutralisieren und die Infektion beenden 949 16.3.3 Ein wirksamer Impfstoff muss einen lang anhaltenden Immunschutz hervorrufen, außerdem muss er sicher und preisgünstig sein ..................................................... 950 16.3.4 Virale attenuierte Lebendimpfstoffe sind wirksamer als Impfstoffe aus „abgetöteten Viren und können mithilfe der Gentechnik noch sicherer gemacht werden ........................ 16.3.5 Attenuierte Lebendimpfstoffe lassen sich durch Selektion nichtpathogener Bakterien oder bakterieller Mangelmutanten oder durch Erzeugung genetisch abgeschwächter Parasiten (GAPs) gewinnen 16.3.6 Die Art der Verabreichung einer Impfung ist für ihren Erfolq wichtig.......................... y 951 953 953
Inhaltsverzeichnis 16.3.7 16.3.8 16.3.9 Die Keuchhustenimpfung zeigt, wie wichtig es ist, dass ein wirksamer Impfstoff auch sicher ist............................................. 955 Erkenntnisse über das Zusammenwirken von T- und B-Zellen bei der Immunantwort führten zur Entwicklung von Konjugatimpfstoffen .................................................................... 956 Auf Peptiden basierende Impfstoffe können einen Immunschutz herbeiführen, sie erfordern jedoch Adjuvanzien und müssen auf die geeigneten Zellen und Zellkompartimente ausgerichtet sein, um wirksam sein zukönnen ........................ 959 16.3.10 Adjuvanzien sind ein wichtiges Mittel, um die Immunogenität von Impfstoffen zu erhöhen, aber nur wenige sind für die Anwendung beim Menschen zugelassen .................................. 960 16.3.11 Durch Impfstoffe auf DNA-Basis lässt sich ein Immunschutz herbeiführen ................................................................................... 961 16.3.12 Impfungen und Checkpoint-Blockaden eignen sich möglicherweise zur Bekämpfung etablierter chronischer Infektionen ........................................................................................ 961 Aufgaben.................................................................................................................. 964 Literatur 965 Teil V 17 .................................................................................................................. Anhänge Anhänge ..................................................................................................................
17.1 Anhang I - Die Werkzeuge der Immunologen 979 ........................................ 980 17.1.1 Immunisierung ................................................................................ 980 17.1.2 Antikörperreaktionen.................................................................... 983 17.1.3 Affinitätschromatographie............................................................ 984 17.1.4 Radioimmunassay (RIA), enzymgekoppelter Immunadsorptionstest (ELISA) und kompetitiver Bindungstest ............................................................................................................ 985 17.1.5 Hämagglutination und Blutgruppenbestimmung.................... 987 17.1.6 Die Coombs-Tests und der Nachweis der Rhesus-Inkompatibilität ......................................................... 988 17.1.7 Monoklonale Antikörper.............................................................. 990 17.1.8 Phage-Display-Bibliotheken für die Erzeugung von Antikörper-V-Regionen ................................................................. 992 Erzeugung von monoklonalen Antikörpern des Menschen mithilfe einer Impfung von Personen ....................................... 993 17.1.9 17.1.10 Immunfluoreszenzmikroskopie ................................................... 993 17.1.11 Immunelektronenmikroskopie ................................................... 995 17.1.12 Immunhistochemie......................................................................... 995 17.1.13 Immun-und Coimmunpräzipitation .......................................... 995
........................................................... 997 17.1.14 Western-Blot (Immunblot) XXXIX
17.1.15 Verwendung von Antikörpern zur Isolierung und Charakterisierung von Multiproteinkomplexen durch Massenspektrometrie 17.1.16 Isolierung von Lymphocyten aus dem peripheren Blut mithilfe der Dichtegradientenzentrifugation............................................... 1000 17.1.17 Isolierung von Lymphocyten aus anderenGeweben ................... Ю01 17.1.18 Durchflusscytometrie und FACS-Analyse......................................... №02 17.1.19 Isolierung von Lymphocyten mithilfe von antikörperbeschichteten magnetischen Partikeln....................... 1004 17.1.20 Isolierung von homogenen T-Zell-Linien ....................................1004 17.1.21 Limitierende Verdünnungskultur..................................................... 1006 17.1.22 ELISPOT-Assay........................................................................................Ю09 17.1.23 Identifizierung funktioneller Subpopulationen der T-Zellen aufgrund der Cytokinproduktion oder der Expression von Transkriptionsfaktoren ...................................................................... 1009 17.1.24 Identifizierung der Spezifität von T-Zell-Rezeptoren mithilfe von Peptid:MHC-Tetrameren........................................................... 1013 17.1.25 Biosensortests für die Bestimmung der Geschwindigkeit von Assoziation und Dissoziation zwischen Antigenrezeptoren und ihren Liganden .....................................................................................1013 17.1.26 Testmethoden für die Lymphocytenproliferation 17.1.27 Messungen der Apoptose mit dem TUNEL-Test
....................... 1015 .......................... 1015 17.1.28 Tests für cytotoxische T֊Zellen...........................................................1018 17.1.29 Tests für CD4-T-Zellen ......................................................................... Ю19 17.1.30 Übertragung der schützenden Immunität...................................... 1020 17.1.31 Adoptive Übertragung von Lymphocyten...................................... 1021 17.1.32 Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen 1022 17.1.33 Verabreichung von Antikörpern in vivo................................ Ю22 17.1.34 Transgene Mäuse................................................. 1023 17.1.35 Gen-Knockout durch gezielte Unterbrechung ............................. Ю25 17.1.36 Ausschalten der Genexpression durch RNA-Interferenz (RNAi) 1030 17.2 Anhang II - Die CD֊Antigene.......................... 1032 17.3 Anhang III-Cytokine und ihre Rezeptoren 1069 17.4 Anhang IV ֊ Chemokine und ihre Rezeptoren 17.5 Biografien 17.6 Glossar 1078 ......................... 1081 . . . 1084 Stichwortverzeichnis • . . 1177
Kataloganreicherung von UB Augsburg K000309516 Bestell-Nr.: System-Nr.: BV-Nr.: K000309516 030149828 BV044754250 Bestelldatum: 19.11.2019 Titel: Janeway Immunologie Verfasser: Murphy, Kenneth M. ISBN: 978-3-662-56003-7 Ort: Berlin, Germany Jahr: 2018 Anreicherungstyp: Klappentext Aufloesung: 300dpi (Standard) Farbe: s/w (Text) Zeichensatz: IS08859-1 Bearbeiter: TM Hinweise: Digitalisierung UB Augsburg - ADAM Catalogue Enrichment
Jetzt wieder auf dem neuesten Stand: DIE Einführung in die Immunologie für Studierende der Biowissenschaften und der Medizin Der Janeway, das bewährte und viel gelobte Standardlehrbuch der Immunologie, liegt nun erneut in einer vollständig überarbeiteten und aktualisierten Fassung vor. Das Werk iührt den Leser in gewohnter Souveränität durch alle Aspekte des Immunsystems - vom ersten Einsatz der angeborenen Immunität bis zur Erzeugung der adaptiven Immunantwort, von den vielfältigen klinischen Konsequenzen normaler und pathologischer immunologischer Reaktionen bis zur Evolution des Immunsystems. In der 9. Auflage sind unter anderem neue Erkenntnisse zur modularen Immunantwort, zur Klassenwechsel-Rekombination, zur Vielfalt der CDg-T-Zellen, zu Chemokin-Netzwerken, zur Umgehung der Immunabwehr durch Pathogene und zur Immuntherapie von Krebs integriert. Zahlreiche neue Abbildungen veranschaulichen die im Text erläuterten Prozesse und Konzepte. Der umfangreiche Anhang zu den Methoden der Immunologie ist um etliche neue Techniken erweitert worden. Zudem wurden die Verständnisfragen an den Kapitelenden komplett überarbeitet. Das in zahlreiche Sprachen übersetzte Werk besticht durch seine Aktualität, seine konzeptionelle Geschlossenheit und seine ansprechende Illustration. Es bleibt damit in diesem unverändert rasant fortschreitenden Fachgebiet ein hochaktueller und verlässlicher Begleiter. Stimmen zu früheren Auflagen: Dieses Buch bringt Studenten und Wissenschaftlern die Immunologie aktuell und in hervor ragender Weise näher. Prof. Dr. Nikolaus Müller-Lantzsch,
Universitätskliniken Homburg Die neue Auflage ist kaum noch zu schlagen. Prof. Dr. Stefan H. E. Kaufmann, Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie, Berlin Hervorragend. Dieses Lehrbuch genügt sämtlichen Ansprüchen! Prof. Dr. Andreas Dotzauer, Uni Bremen Das Buch besticht durch die hervorragende Vermittlung von Grundlagenwissen, das es in wei terer Folge ermöglicht, auch die komplexen Zusammenhänge bei klinisch-immunologischen Fragestellungen zu verstehen. Prof. Dr. Wolfgang Sipos, Medizinische Universitätsklinik Wien Die auf das Wesentliche reduzierten graphischen Darstellungen haben einen besonderen di daktischeil Wert, vor allem angesichts der Komplexität dieses Fachgebiets. Prof. Dr. Arne Skerra, TU München Unter den Immunologie-Lehrbüchern nimmt dieses sicher heute den vorderen Rang ein. Es macht Vergnügen, sich von ihm bilden zu lassen. Biospektrum Alles in allem ein wunderbar gestaltetes, umfassendes Lehrbuch, dessen Schwerpunkt deutlich auf der Erklärung grundlegender Mechanismen der Immunabwehr liegt. Naturwissenschaftliche Rundschau Das Buch ist didaktisch hervorragend, vor allem auch in den Abbildungen, und bietet am Ende der Kapitel prägnante Zusammenfassungen, Fragen zum Überprüfen des Gelernten und Hinweise auf Originalarbeiten. Pharmazie in unserer Zeit Dieses packende moderne Lehrbuch [bietet] jungen Biologen und Medizinern die gegenwärtig beste Möglichkeil, die Mechanismen des Immunsystems in ihrem evolutionären und funktionellen Kontext und medizinischen Bezug kennen zu lernen und vielleicht für ihre eigene zukünftige Tätigkeit zu entdecken. Prof. Dr.
Klaus Rajewsky im Vorwort zur 5. Auflage
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