Identifizierung und Charakterisierung von neuen Kandidatengenen bei hereditären Skelettmuskelerkrankungen mit kardialer Beteiligung:
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2014
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| adam_text | INHALTSVERZEICHNIS
1 EINLEITUNG 1
1.1 MYOPATHIEN MIT KARDIALER BETEILIGUNG 1
1.1.1 KLINIK UND GENETIK DER GLIEDERGUERTELDYSTROPHIE 1
1.1.2 KLINIK UND GENETIK DER HYPERTROPHEN KARDIOMYOPATHIE 2
1.1.3 KANDIDATENGEN MYBPC3 3
1.1.4 STRUKTURELLE ROLLE DES MYBPC3 IM SARKOMER 4
1.1.5 FUNKTIONELLE ROLLE VON MYBPC3 IN DER HERZMUSKELKONTRAKTION 5
1.2 HEREDITAERE EINSCHLUSSKOERPERMYOPATHIE 6
1.2.1 DASGA/E-GEN 6
1.2.1.1 KLINIK DER GNE-MYOPATHIE 6
1.2.1.2 GENETIK UND HISTOPATHOLOGIE 7
1.2.2 DAS VCP-GEN 9
1.2.2.1 KLINIK DER IBMPFD 9
1.2.2.2 GENETIK UND HISTOPATHOLOGIE 10
1.2.2.3 KANDIDATENGEN HDAC6 11
2 PROBLEMSTELLUNG 13
3 MATERIALIEN UND METHODEN 15
3.1 PATIENTEN UND UNTERSUCHUNGSMATERIAL 15
3.2 CHEMIKALIEN 15
3.3 MOLEKULARGENETISCHE METHODEN 16
3.3.1 DNA-EXTRAKTION 16
3.3.2 POLYMERASE-KETTENREAKTION 16
3.3.2.1 PRINZIP DER PCR 16
3.3.2.2 REAKTIONSBEDINGUNGEN 16
3.3.2.3 PCR-PRIMER 17
3.3.2.4 OPTIMIERUNGSMOEGLICHKEITEN 18
3.3.3 AGAROSE-GELELEKTROPHORESE UND GELEXTRAKTION 18
3.3.4 SEQUENZANALYSE 19
3.4 NEXT-GENERATION-SEQUENCING 20
3.5 MIKROBIOLOGISCHE METHODEN 21
3.5.1 KLONIERUNG 21
3.5.2 LIGATION 21
3.5.3 BAKTERIENKULTUR 22
3.5.4 TRANSFORMATION VON PLASMID-DNA IN E. COLI 22
3.5.5 PLASMID-DNA ISOLIERUNG AUS BAKTERIEN 22
3.6 ZELLKULTUR 23
3.6.1 T RANSFEKTION 23
I
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INHALTSVERZEICHNIS
3.6.2 FAERBUNG UND IMMUNFLUORESZENZ 23
3.7 PROTEINCHEMISCHE METHODEN 24
3.7.1 PROBENAUFBEREITUNG FUER WESTERN-BLOT UND PROTEINBESTIMMUNG 24
3.7.2 SDS-POLYACRYLAMIDGELELEKTROPHORESE (SDS-PAGE) 25
3.7.3 WESTEM-BLOT 26
4 ERGEBNISSE 28
4.1 ANALYSE DES MYBPC3-GENS 28
4.1.1 ANALYSE DER INDEXFAMILIE 28
4.1.1.1 KLINISCHE DATEN 28
4.1.1.2 GENETIK DES INDEXPATIENTEN IV, 2 UND DER SCHWESTER IV, 1 30
4.1.1.3 BIOINFORMATISCHE AUSWERTUNG DES
NEXT-GENERATION-SEQUENCING... 32
4.1.2 AUSWAHL UND MOLEKULARGENETISCHE ANALYSE WEITERER
PATIENTENKOLLEKTIVE 40
4.2 ANALYSE DES GA/-GENS 47
4.2.1 PATIENT 1: DIE HOMOZYGOTE MUTATION P.L587T 47
4.2.1.1 KLINISCHE DATEN DES PATIENTEN 1 47
4.2.1.2 MUTATIONSANALYSE 48
4.2.2 PATIENT 2: ZUSAMMENGESETZT HETEROZYGOTE MUTATIONEN P.R246W UND
P
.I587T 49
4.2.2.1 KLINISCHE DATEN DES PATIENTEN 2 49
4.2.2.2 MUTATIONSANALYSE 51
4.2.3 PROTEINEXPRESSION DES GNE-GENS IN TRANSIENT TRANSFIZIERTEN ZELLEN
52
4.2.3.1 GNE IM PLXSN-VEKTOR 53
4.2.3.2 GNE IN NEUEN VEKTOREN: PCMV-MYC UND PCMV-HA 56
4.2.4 SUBZELLULAERE LOKALISATION VON GNE IN DER ZELLE 59
4.3 ANALYSE DES
HDAC6-
GENS 60
4.3.1 AUSWAHL DES PATIENTENKOLLEKTIVS 60
4.3.2 ERGEBNISSE DER MOLEKULARGENETISCHEN UNTERSUCHUNGEN IM
HDAC6-C3EN 62
4.3.2.1 POLYMORPHISMUS IVS3-10DELT 62
4.3.2.2 POLYMORPHISMUS IVS19-72DELAA 63
5 DISKUSSION 64
5.1 DAS MYBPC3-GEN IN DER NEUROMUSKULAEREN DIAGNOSTIK 64
5.1.1 GENOTYP-PHAENOTYP-KORRELATION DER INDEXPATIENTEN 64
5.1.2 NEXT-GENERATION-SEQUENCING ZUR ANALYSE VON KANDIDATENGENEN 64
5.1.3 VERGLEICH VON NEUROMUSKULAEREN (LGMD-) UND KARDIOLOGISCHEN
(HOCM-) PATIENTENKOLLEKTIVEN 66
5.1.4 BEDEUTUNG DER SEQUENZVARIANTE 67
II
INHALTSVERZEICHNIS
5.1.5 ^KLINISCHE RELEVANZ DER GENETISCHEN ANALYSE 68
5.2 EINORDNUNG DER MOLEKULARGENETISCHEN UND ZELLBIOLOGISCHEN
UNTERSUCHUNG DES
GNE-GENS 70
5.2.1 MUTATIONEN IM GNE-GEN 70
5.2.1.1 PHAENOTYP-GENOTYP-KORRELATION DER BETROFFENEN PATIENTEN 1 UND
2.70
5.2.1.2 BEDEUTUNG DER ETHNIZITAET UND HAEUFIGKEIT IN BEVOELKERUNGSGRUPPEN.
72
5.2.1.3 STELLENWERT DER GENETISCHEN DIAGNOSTIK 72
5.2.1.4 THERAPEUTISCHE ANSATZMOEGLICHKEITEN 73
5.2.2 PROTEINEXPRESSION UND SUBZELLULAERE LOKALISATION VON GNE IN DER
ZELLE 75
5.3 ROLLE DES KANDIDATENGENS HDAC6 BEI DER ENTSTEHUNG NEURODEGENERATIVER
ERKRANKUNGEN 75
5.3.1 ASSOZIATION VON HDAC6 MIT VCP BEIM PROTEINABBAU 75
5.3.2 PHAENOTYPISCHER VERGLEICH DER PATIENTENKOLLEKTIVE 76
5.3.3 BEDEUTUNG DER POLYMORPHISMEN 76
5.3.4 INTERPRETATION DER HDAC6-GENANALYSEN 77
6 LITERATURVERZEICHNIS 80
7 ANHANG 87
7.1 ABKUERZUNGSVERZEICHNIS 87
7.2 PRIMER-SEQUENZEN 89
7.2.1 GNE 89
7.2.2 VCP 89
7.2.3 HDAC6 90
7.2.4 MYBPC3 90
7.3 GENBANK-ZUGANGSNUMMEM 90
7.4 ABBILDUNGS- UND TABELLENVERZEICHNIS 91
8 DANKSAGUNG 93
9 EIDESSTATTLICHE VERSICHERUNG 94
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