Der Einfluss von Polymorphismen des GRM-3 Gens auf die Schizophrenie und Endophänotypen:
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PSYCHIATRISCHEN KLINIK DES KLINIKUM DER UNIVERSITAET MUENCHEN
KLINIKUM INNENSTADT
DER LUDWIG-MAXIMILIANS-UNIVERSITAET MUENCHEN
DIREKTOR: HERR PROF. DR. MED. P. FALKAI
DER EINFLUSS VON POLYMORPHISMEN
DES GRM-3 GENS
AUF DIE SCHIZOPHRENIE UND ENDOPHAENOTYPEN
DISSERTATION
ZUM ERWERB DES DOKTORGRADES DER ZAHNMEDIZIN
AN DER MEDIZINISCHEN FAKULTAET DER
LUDWIG-MAXIMILIANS-UNIVERSITAET ZU MUENCHEN
VORGELEGT VON
SARA MARIA KARIN VOGL
AUS
MUENCHEN
2014
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INHALTSVERZEICHNIS
1 EINLEITUNG 7
1.1 DEFINITION DER SCHIZOPHRENIE 7
1.2 HISTORIE DER SCHIZOPHRENIE 7
1.3 KLASSIFIKATION 8
1.4 SUBTYPEN 9
1.5 VERLAUF UND PROGNOSE 10
1.6 EPIDEMIOLOGIE 11
1.7 AETIOPATHOGENESE 12
1.7.1 PSYCHOSOZIALE FAKTOREN 13
1.7.2 SCHWANGERSCHAFTS- UND GEBURTSKOMPLIKATIONEN 14
1.7.3 AUTOIMMUNERKRANKUNGEN 15
1.7.4 HIRNSTRUKTURELLE VERAENDERUNGEN BEI SCHIZOPHRENEN PATIENTEN 16
1.7.5 GENETISCHE FAKTOREN 16
1.7.6 KOPPLUNGSANALYSEN 18
1.7.7 ASSOZIATIONSSTUDIEN 19
1.7.8 NEUROTRANSMITTERHYPOTHESEN 21
1.7.8.1 DOPAMINHYPOTHESE 21
1.7.8.2 ADENOSINHYPOTHESE 22
1.7.8.3 GLUTAMATHYPOTHESE 23
1.8 GLUTAMAT-REZEPTOREN 24
1.8.1 METABOTROPE REZEPTOREN 25
1.9 DER METABOTROPE GLUTAMATREZEPTOR 3 (GRM-3) 26
1.9.1 AUFBAU UND FUNKTION VON GRM-3 26
1.9.2 GRM-3 GEN IN ZUSAMMENHANG MIT DER SCHIZOPHRENIE 27
1.10 DAS KONZEPT DER ENDOPHAENOTYPEN 29
1.10.1 DER ENDOPHAENOTYP WORTFLUESSIGKEIT 31
1.10.2 ZUSAMMENHANG DES GRM-3 GENS UND WORTFLUESSIGKEIT 32
1.11 FRAGESTELLUNG 33
2 MATERIAL UND METHODEN 34
2.1 DATENGEWINNUNG 34
4
2.2 VORBEDINGUNGEN DER STUDIE 35
2.3 STUDIENTEILNEHMER 35
2.3.1 KONTROLLPROBANDEN 35
2.3.2 SCHIZOPHRENE PATIENTEN 38
2.4 REGENSBURGER WORTFLUESSIGKEITS-TEST (RWT) 41
2.4.1 BESCHREIBUNG 41
2.4.2 DURCHFUHRUNG 42
2.4.3 AUSWERTUNG 43
2.4.4 INTERPRETATION 44
2.4.5 GUETEKRITERIEN UND OBJEKTIVITAET 44
2.5 LABORVERFAHREN 45
2.5.1 DNA-EXTRAKTION 45
2.5.2 BESTIMMUNG DER DNA-KONZENTRATIONEN 47
2.5.3 GENOTYPISIERUNG 50
2.5.3.1 DIE KLASSISCHE POLYMERASE KETTENREAKTION (PCR) 51
2.5.3.1.1 AUSWAHL DER PRIMER 53
2.5.3.2 DEPHOSPHORYLIERUNG MIT SHRIMP ALKALINE PHOSPHATASE 54
2.5.3.3 DIE IPLEX-EXTENSIONSREAKTION 55
2.5.3.4 MESSUNG DER EXTENSIONSPRODUKTE IM MALDI-TOF MASSENSPEKTROMETER
56
2.6 STATISTISCHE AUSWERTUNG 57
3 ERGEBNISSE 59
3.1 FALL-KONTROLL-ASSOZIATIONS-STUDIE 59
3.1.1 ANALYSE DES POLYMORPHISMUS RS 13242038 DES GRM-3 GEN 60
3.1.1.1 GENOTYPENVERTEILUNG 60
3.1.1.2 ALLELTRAEGER UND ALLELVERTEILUNG 60
3.1.2 ANALYSE DES POLYMORPHISMUS RSL 1772736 DES GRM-3 GENS 62
3.1.2.1 GENOTYPENVERTEILUNG 62
3.1.2.2 ALLELTRAEGER UND ALLELVERTEILUNG 63
3.1.3 ANALYSE DES POLYMORPHISMUS RS802467 DES GRM-3 GENS 64
3.1.3.1 GENOTYPENVERTEILUNG 64
3.1.3.2 ALLELVERTEILUNG 65
3.2 ENDOPHAENOTYPEN STUDIE 66
5
3.2.1 ANALYSE DES POLYMORPHISMUS RSL3242038 DES GRM-3 GENS 66
3.2.1.1 GENOTYPEN UND REGENSBURGER-WORTFLUESSIGKEITS-TEST 66
3.2.1.2 ALLELE UND REGENSBURGER-WORTFLUESSIGKEITS-TEST 68
3.2.2 ANALYSE DES POLYMORPHISMUS RSL 1772736 DES GRM-3 GENS 71
3.2.2.1 GENOTYPEN UND REGENSBURGER-WORTFLUESSIGKEITS-TEST 71
3.2.2.2 ALLELE UND REGENSBURGER-WORTFLUESSIGKEITS-TEST 72
3.2.3 ANALYSE DES POLYMORPHISMUS RS802467 DES GRM-3 GENS 74
3.2.3.1 GENOTYPEN UND DER REGENSBURGER-WORTFLUESSIGKEITS-TEST 74
3.2.3.2 ALLELE UND DER REGENSBURGER-WORTFLUESSIGKEITS-TEST 77
4 DISKUSSION 81
4.1 ZUSAMMENFASSUNG UND INHALTLICHE INTERPRETATION DER ERGEBNISSE 81
4.2 DISKUSSION DER METHODEN 87
4.3 AUSBLICK AUF ZUKUENFTIGE UNTERSUCHUNGEN 96
5 ZUSAMMENFASSUNG 98
6 ABKUERZUNGSVERZEICHNIS 99
7 DANKSAGUNG 102
8 EIDESSTATTLICHE ERKLAERUNG 103
9 LITERATURVERZEICHNIS 104
6
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