Availability: Molekulare Onkologie | Technische Universität München

Molekulare Onkologie: Entstehung, Progression, klinische Aspekte ; 95 Tabellen

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Main Authors:	Wagener, Christoph 1947- (Author), Müller, Oliver (Author)
Format:	Book
Language:	German
Published:	Stuttgart [u.a.] Thieme 2010
Edition:	3., komplett aktualisierte und erw. Aufl.
Subjects:	neoplasms molecular biology pathogenesis carcinogenesis clinical aspects disease course signal transduction Molekularbiologie Tumorantigen Onkogen
Links:	http://bvbr.bib-bvb.de:8991/F?func=service&doc_library=BVB01&local_base=BVB01&doc_number=017610318&sequence=000002&line_number=0001&func_code=DB_RECORDS&service_type=MEDIA
Physical Description:	XIX, 404 S. Ill., graph. Darst.
ISBN:	9783131035134 3131035137

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adam_text	Inhaltsverzeichnis Filmverzeichnis ................... XII Abkürzungen ..................... XIII 1 Einführung ....................... 1 1.1 Krebs - eine Volkskrankheit ........ 1 1.2 Krebs - Begriffsbestimmung........ 1 1.3 Geschichte der molekularen Onkologie ........................ 4 1.4 Beiträge der molekularen Onkologie zur Diagnose und Therapie von Krebs......................... 4 Literatur.......................... 7 2 Definition und Eigenschaften von Tumoren ..................... 8 2.1 Begriffsbestimmung und Klassifikation ..................... 8 2.2 Unterschiede zwischen Normal- und Tumorgewebe..................... 9 2.3 In-vitro-Eigenschaften transformierter Zellen ............................ 9 2.4 Regulation der Zellzahl durch Zellteilung, Differenzierung und Apoptose..................... 10 2.5 Bösartige Tumoren ................ 10 2.6 Klonale Entstehung von Tumoren___ 11 2.7 Ursprungszelle von Tumoren........ 11 2.8 Tumorstammzelle ................. 13 2.9 Mehrstufige Entwicklung eines Tumors...................... 15 2.10 Klonale Evolution von Tumoren...... 16 Literatur.......................... 18 3 Methoden der molekularen Onkologie........................ 19 3.1 Onkogenomik..................... 19 3.1.1 Onkogene Retroviren .............. 20 Vermehrungszyklus eines Retrovirus . 21 Merkmale onkogener Retroviren ___ 21 Identifizierung von Onkogenen durch chronisch transformierende Retroviren ........................ 22 Identifizierung von Onkogenen in akut transformierenden Retroviren .. 23 3.1.2 Centransfer....................... 25 Nachweis von Onkogenen .......... 25 Nachweis von Tumorsuppressorgenen durch Transfektion................. 26 3.1.3 Chromosomenanomalien........... 27 Zytogenetik....................... 27 Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) ............................ 30 3.1.4 Genpolymorphismen und Haplotypen 31 Definition und Nachweismethoden .. 31 Bedeutung des Haplotyps .......... 33 3.1.5 Molekulargenetischer Nachweis von Gengewinn und Genverlust ..... 34 CNV und alíele Imbalance .......... 34 Verlust der Heterozygotie (LOH)..... 35 Comparative Genomic Hybridization (CGH) ............................ 36 Paralleler Nachweis von LOH und variabler Kopienzahl........... 37 3.1.6 Tumorgene familiärer Krebssyndrome ................... 37 Kopplungsanalysen ................ 37 Assoziationsstudien................ 38 3.1.7 Sequenzierung des Tumorzellgenoms ................. 39 Klassische Sequenzierung nach Sanger....................... 39 Neue Sequenziermethoden ......... 39 Sequenzierung durch Mikroarrays ... 40 Auswertung der Daten ............. 41 Beispiele zur Sequenzierung des Tumorgenoms ................. 41 3.1.8 Funktionelle Genomik.............. 41 Genetische Manipulation von Zellen . 41 In-vitro-Modelle................... 43 In-vivo-Modelle ................... 43 3.2 Jenseits des Tumorgenoms ......... 48 3.2.1 Nachweis der DNA-Methylierung ___ 49 3.2.2 PCR (qualitativ und quantitativ)..... 51 VI Inhaltsverzeichnis 3.2.3 Mikroarrays....................... 51 Analyse der differenziellen Genexpression .................... 51 ChlP-auf-Chip-Array ............... 52 3.2.4 Proteomics ....................... 52 Identifizierung und Quantifizierung von Proteinen..................... 52 Phosphoproteomics................ 54 3.3 Interpretation komplexer Datensätze. 55 3.3.1 Klassifikation von Tumoren ......... 55 3.3.2 Signaturen und Pathways ........... 58 3.3.3 caCORE - übergreifende Infrastruktur für Onkoinformatik ................ 59 Literatur.......................... 59 4 Ursachen der Tumorentstehung___ 61 4.1 Genetische Theorie der Tumorentstehung.............. 61 4.1.1 Normale Mutationsraten der DNA ... 62 4.1.2 Mutationsformen.................. 62 4.2 Spontane Veränderungen der DNA .. 63 4.2.1 Punktmutationen.................. 63 4.2.2 Deletionen........................ 64 4.2.3 Mutagenese durch reaktive Sauerstoffspezies.................. 66 4.3 Mutagene und Karzinogene......... 67 4.3.1 Chemische Karzinogene ............ 69 4.3.2 Physikalische Karzinogene.......... 71 4.3.3 Biologische Karzinogene ........... 73 4.4 Genetische Disposition ............. 74 Literatur.......................... 76 5 Mechanismen der Tumorentstehung 77 5.1 Tumorgene - Begriffsbestimmung ... 77 5.1.1 Definition eines Tumorgens......... 77 5.1.2 Erkennung eines Tumorgens ........ 78 5.2 Onkogene ........................ 78 5.2.1 Mechanismen der Dysregulation von Proto-Onkogenen.............. 80 Ursachen von Genrearrangements und ihre Bedeutung für die Karzinogenese .................... 80 Translokation des MYC-Gens bei Burkitt-Lymphomen............ 82 Rearrangements des TALI -Gens ..... 83 5.2.2 Hybridgene und Fusionsproteine ----- 84 BCR-ABLl ......................... 84 Aktivierung des RCT-Onkogens durch Inversionen und Translokationen___ 86 5.2.3 Aktivierung von Proto-Onkogenen durch Amplifikation................ 87 EGFR(ERBB) ...................... 87 ERBB2 (HER2/NEU)................. 87 MYC.............................. 89 MDM2 ........................... 89 5.2.4 Aktivierung von Proto-Onkogenen durch Punktmutationen............ 89 RAS-Gene......................... 89 PIK3CA ........................... 92 BRAF............................. 92 5.2.5 ERBB: somatische Aktivierung eines Onkogens durch Punktmutationen, Deletionen und Insertionen......... 92 5.2.6 Tumor-Dispositionsgene mit aktivierenden Mutationen .......... 93 RET - dominantes Dispositionsgen .. 93 Weitere dominante Dispositionsgene .................. 94 5.3 ТРЅЗ-Сеп ......................... 94 5.4 Tumorsuppressorgene .............100 5.4.1 Retinoblastom-Gen (RB1) - das erste klassische Tumorsuppressorgen.....100 5.4.2 Gen der familiären adenomatösen Polyposis coli (APq ................101 5.4.3 Brustkrebs-Dispositionsgene mit hoher und mittlerer Penetranz......103 5.4.4 Weitere hereditäre Tumorsuppressorgene .............105 5.5 Nachweis von Suszeptibilitätsloci durch Assoziationsstudien ..........106 5.6 Stufenmodell der Karzinogenese ....106 5.6.1 Anzahl der Tumorgene .............106 5.6.2 Erforderliche Anzahl mutierter Tumorgene für die Entstehung des malignen Phänotyps ...........107 5.6.3 Zeitraum der Akkumulation von Mutationen in einem Tumor ___109 5.6.4 Sortierung von Tumorgenen ........110 5.7 DNA-Reparatursysteme und genomische Stabilität..............110 5.7.1 Basen-Exzisionssystem .............111 5.7.2 Mismatch-Reparatursystem (MRS) ... 112 Erkennung und Reparatur von Basen- fehlpaarungen durch das MRS ......112 Instabilität repetitiver DNA-Sequenzen...................114 Mutationen von Genen des MRS bei Patienten mit HNPCC ...........116 VII Inhaltsverzeichnis 5.7.3 Nukleotid-Exzisions-Reparatursystem (NER-System) .....................117 Erkennung und Reparatur von DNA- Läsionen durch das NER-System.....117 Mutationen im NER-System bei Patienten mit Xeroderma pigmentosum .....................117 5.7.4 Erkennung und Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen durch homologe Rekombination ___119 Reparatur von DNA-Schäden durch homologe Rekombination.....119 Erkennung von DNA-Doppelstrangbrüchen.........119 Prozessierung von einzelsträngiger DNA .............................121 Ablauf der homologen Rekombination....................123 Signale zu p53 ....................123 Funktionen der Tumorsuppressor- proteine BRCA1 und BRCA2.........123 Dysregulation des Zellzyklus und die Antwort auf DNA-Schäden ......125 5.7.5 Reparatur von DNA-Brüchen durch End-End-Verbindung..........126 5.8 Telomere und Telomerase ..........127 5.8.1 Verkürzung der Telomere bei der Replikation.................127 5.8.2 Telomerase .......................128 Literatur..........................130 6 Transkription .....................134 6.1 Regulation der Transkription........135 6.2 Strukturmotive von Transkriptionsfaktoren.............135 6.2.1 Homöodomän-Proteine ............136 6.2.2 Zinkfinger-Motive .................137 6.2.3 Leucin-Zipper, Helix-Loop-Helix und basische DNA-Bindungsdomänen___138 6.2.4 Weitere Strukturmotive von Transkriptionsfaktoren .........139 6.2.5 Transkriptionsregulierende Domänen von Transkriptionsfaktoren .........139 6.3 Chromatin ........................139 6.3.1 Struktur des Chromatins ...........139 6.3.2 Histone...........................140 6.4 DNA-Methylierung.................143 6.5 Struktur- und Funktions¬ veränderungen von Transkriptions¬ faktoren in Tumoren ...............144 6.5.1 Retinsäurerezeptor-Fusionsproteine bei akuter promyelozytärer Leukämie (APL, FAB M3) .....................146 6.5.2 Rearrangements der RUNXÍ- und CBFB-Cene bei akuten myeloischen und lymphatischen Leukämien ......146 6.5.3 Rearrangements und Fehlregulation des MYC-Gens .....................148 6.5.4 Mutationen des PAXS-Cens .........151 6.5.5 Rearrangements der TAU- und LMO-2-Cene bei akuten T-Zell-Leukämien ..................152 6.5.6 Rearrangement des TLX1 {HOXIiyCens bei T-Zell-ALL.........153 6.5.7 TCF3 (Е2Д >Fus¡onsgene .............153 E2A-PBX1-Fusionsprotein ..........154 ЕгА-ЉР-РиѕшпѕрпЛет ............154 6.5.8 Rearrangements des MU-Gens und Histonmodifikationen bei myeloischen, lymphatischen und gemischtlinigen Leukämien.....154 6.5.9 Translokationen von Genen, die Transkriptionsfaktoren der ETS-Familie kodieren ...........156 6.5.10 p53 ..............................157 6.5.11 Mutationen von Regulatoren der Transkription in Mamma- und kolorektalen Karzinomen.......158 6.5.12 Rearrangement des НМСАг-Сепѕ .... 159 6.6 Epigenetische Veränderungen bei der Entstehung und Progression maligner Tumoren .................159 6.6.1 Reversion des malignen Phänotyps ..161 6.6.2 Histon-Bindungsproteine und DNA-Methylierung.................161 6.7 microRNAs........................165 6.7.1 Synthese und Funktion.............165 6.7.2 Bedeutung von miRNAs für Tumor¬ entstehung und -progression ........167 6.8 Regulatorische Netzwerke der Transkription ..................170 6.9 Medizinische Anwendungen ........172 6.9.1 Diagnostik........................172 RNA-Expressionsmuster............172 DNA-Methylierung ................173 6.9.2 Therapie..........................174 Literatur..........................174 VIII Inhaltsverzeichnis 7 Die Tumorzelle....................177 7.1 Lebenswege einer Zelle ............177 7.2 Zellzyklus.........................177 7.2.Ί Cycline, cyclinabhängige Kinasen und deren Inhibitoren..............178 7.2.2 Checkpoints des Zellzyklus und DNA-Integrität ................180 7.2.3 Zellzyklusphase entscheidet über Reparatursystem..............181 7.2.4 Tumorproteine des Zellzyklus.......181 7.3 Zelltod ...........................182 7.3.1 Unterschiede zwischen Apoptose und Nekrose ......................182 7.3.2 Apoptose .........................183 Phasen der Apoptose im Überblick .. 184 Extrinsischer Weg der Inititation___185 Intrinsischer Weg der Initiation .....187 Exekutionsphase ..................188 Phagozytose und Degradation.......188 7.3.3 Mechanismen verringerter Apoptose in Tumorzellen ....................189 7.3.4 Autophagie .......................189 Autophagie und Tumorentstehung ... 190 Autophagie als Angriffspunkt einer gezielten therapeutischen Strategie .. 191 7.4 Zelluläre Seneszenz................191 7.4.1 Replikative Seneszenz..............191 Überwindung der replikativen Seneszenz in Tumorzellen ..........192 7.4.2 Nicht replikative Seneszenz.........192 7.5 Therapeutischer Angriffspunkt „Zelle ...........................193 7.5.1 DNA .............................193 DNA-Integrität ....................194 Synthese von DNA und deren Vorstufen...............195 7.5.2 Zellzykluskinasen..................196 7.5.3 Mikrotubuli.......................197 7.5.4 Resistenz .........................198 Literatur..........................199 8 Signalwege der Tumorentstehung .. 200 8.1 Prinzipien der intrazellulären Signaltransduktion ................200 8.1.1 Mechanismen der Signalweitergabe..................202 8.1.2 Wichtige Proteindomänen für die Signalweitergabe ...........203 8.1.3 Mutierte Proteinfunktionen in Signalwegen von Tumoren .......205 8.2 Wachstumsfaktoren ...............206 8.3 Tyrosinkinasen ....................207 8.3.1 Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTKs) .....207 Signale und Bindungsproteine der RTKs .........................209 Assoziation von Tyrosinkinase- Rezeptoren mit zytoplasmatischen Proteinen.........................210 EGF-Rezeptorfamilie ...............211 PDGF-Rezeptorfamilie..............213 Kit...............................214 Insulin-Rezeptorfamilie und Liganden .....................214 Konstitutive Aktivierung der Rezeptor-Tyrosinkinasen in Tumorzellen ....................216 Therapie: Herceptin und andere Antikörper.............217 8.3.2 Nichtrezeptor-Tyrosinkinasen .......219 Tyrosinkinasen der Src-Familie ......220 Abi und das Fusionsprotein BCR-Abl . 222 Therapie: Kinase-Inhibitoren .......223 8.4 C-Protein-gekoppelte Rezeptoren___225 8.5 Signalwege in Tumoren ............226 8.5.1 MAPK-Signalweg ..................227 MAPK-Signalweg in Tumoren .......229 Ras ..............................230 B-Raf.............................234 Neurofibromin ....................235 8.5.2 PBK/AKT-Signalweg ...............235 Erste Schritte des PI3K/AKT- Signalwegs........................235 РІЗ -Kinasen .......................237 AKT (Proteinkinase B)..............239 Hamartin und Tuberin .............240 PTEN.............................241 FOXO.............................241 8.5.3 WNT-Signalweg ...................243 WNT-Signalweg in der Dickdarm¬ schleimhaut ......................246 APC..............................246 ß-Catenin.........................249 Axin .............................251 8.5.4 pSS/Rb-Signalnetzwerk.............252 Rb ...............................252 p53 ..............................257 Zusammenspiel von Rb und p53.....264 Inaktivierung von Rb und p53 durch virale Proteine...............266 Onkolytische Virustherapie.........267 8.5.5 TGF-ß/SMAD-Signalweg ............267 TGF-ß-Signalweg in Tumoren .......269 SMAD4...........................269 8.5.6 JAK/STAT-Signalweg................269 IX Inhaltsverzeichnis 8.5.7 Hedgehog-Signalweg ..............271 Hedgehog-Signalweg in Tumoren___272 Therapie: Inhibitoren des Hedgehog-Signalwegs..............272 8.5.8 Notch-Signalweg ..................272 Notch-Signalweg in Tumoren .......274 8.5.9 NF-KB-Signalweg...................275 NF-KB-Signalweg in Tumoren .......276 Therapie: antiinflammatorische Wirkstoffe mit antineoplastischer Wirkung..........................277 Literatur..........................278 9 Maligne Progression: molekulare Grundlagen und klinische Bedeutung ..........283 9.1 Organisation epithelialer Zellverbände......................283 9.2 Extrazelluläre Matrix...............284 9.2.1 Basalmembran ....................285 9.2.2 Interstitielles Bindegewebe.........286 9.3 Aktinzytoskelett als intrinsischer Motor der Zellbewegung ...........287 9.3.1 Aktin und assoziierte Proteine ......287 9.3.2 Regulation der Zellmotilität durch Rho-GTPasen ................290 9.3.3 Regulation von Rac durch Guanin- nukleotid-Austauschfaktoren (GEFs) . 292 9.3.4 Podosomen und Invadopodien ......292 9.4 Moleküle der Zeil- und Substratadhäsion..................292 9.4.1 Cadherine ........................293 Struktur..........................293 Signaltransduktion ................294 Regulation der Transkription........295 Verlust der E-Cadherin-Funktion in menschlichen Karzinomen .......295 E-Cadherin-Expression in menschlichen Tumoren, Tumor¬ stadium und Prognose .............297 9.4.2 Integrine .........................297 Struktur und Bindungsspezifität.....297 Regulation der Bindungsaktivität von Integrinen ....................298 Assoziation von Integrinen mit dem Zytoskelett ...............299 Regulation und Signalübertragung ... 300 Expression von Integrinen, FAK und ILK in menschlichen Tumoren ... 301 Therapie..........................301 9.4.3 Immunglobulin-Superfamilie........303 Strukturelle Merkmale von Mitgliedern der Immunglobulin- Superfamilie ......................303 Signaltransduktion durch CAMs der Ig-Superfamilie ................304 Veränderungen von Ig-CAMs in menschlichen Tumoren ..........305 9.4.4 CD44.............................305 9.4.5 Glykane und Lectine ...............306 Glykane ..........................306 Lectine ...........................307 Diagnose .........................308 Therapie..........................308 9.5 Proteinasen.......................308 9.5.1 uPA-System .......................308 Funktion des uPA-Systems..........308 Expression von Komponenten des uPA-Systems in menschlichen Tumoren .........................309 Klinische Bedeutung von Komponenten des uPA-Systems.....310 9.5.2 Kallikreine ........................310 9.5.3 Matrix-Metalloproteinasen und ADAMs .......................311 Matrix-Metalloproteinasen .........311 ADAM und ADAMTS ...............312 Funktionen von MMPs und ADAMs .. 313 Expression von MMPs und ADAMs in menschlichen Tumoren ..........315 Inhibitoren von MMPs und ADAMs in der Tumortherapie ..............316 9.6 Chemokine .......................316 9.7 Hypoxie-induzierbare Faktoren (HIFs) ............................317 9.7.1 Funktion Hypoxie-induzierbarer Faktoren..........................317 9.7.2 Therapeutische Aspekte von HIFs .... 319 9.7.3 Antioxidanzien zur Tumorprävention?.................320 Literatur..........................321 10 Mechanismen der malignen Progression ......................324 10.1 Stadien der malignen Progression ... 324 10.2 Histopathologische Einteilung von Tumoren......................326 10.3 Tumorstroma .....................326 10.3.1 Begriffsbestimmung ...............327 10.3.2 Einfluss der Umgebung auf die Tumorentstehung...........328 10.3.3 Verwundung und Entzündung ......329 Inhaltsverzeichnis 10.3.4 Molekulare und zelluläre Grundlagen 10.5.8 der Stromareaktion................330 Extrazelluläre Matrix (ECM) ........331 10.5.9 Fibroblasten ......................331 10.5.10 Makrophagen .....................332 10.3.5 NF-kB - Mediator von Inflammation 10.5.11 und Tumorprogression .............335 10.5.12 10.4 Invasives Wachstum ...............336 10.4.1 Hypoxie als Motor des invasiven Wachstums .......................336 10.4.2 Intrinsische und extrinsische Bedingungen der Zellmotilität ......337 10.4.3 Formen der Migration von Tumorzellen im Bindegewebe.......337 10.4.4 Ursachen für die erhöhte Motilität 10.6 von Tumorzellen...................338 Signatur der Y-Verzweigung 10.6.1 von Aktinfilamenten in 10.6.2 metastasierenden Tumoren.........338 Phosphatidylinositol-S-Kinasen als zentrale Regulatoren 10.6.3 der Zellmotilität...................338 Guaninnukleotid-Austauschfaktoren (GEFs)............................339 10.6.4 GTPasen der Rho-Familie...........340 Merlin und ERM-Proteine ..........340 FAK (Focal Adhesion Kinase) und ILK (Integrin linked Kinase) .........341 10.4.5 Bedeutung von Adhäsionsmolekülen für Gewebestruktur und invasives Wachstum........................342 E-Cadherin-Verlust und epithelial- 10.6.5 mesenchymale Transition ..........342 Integrine und der Verlust des Kontakts zur ECM..............346 10.4.6 Invasion des Bindegewebes.........347 10.6.6 Methodische Aspekte ..............347 Zelladhäsionsmoleküle und Proteinasen.......................348 Wachstumsfaktoren und Chemokine . 350 10.5 Metastasierung....................351 10.5.1 Intravasation......................351 10.6.7 10.5.2 Lymphatische Metastasierung.......352 10.5.3 Anoikis und Amorphose............353 10.6.8 10.5.4 Muster der hämatogenen Metastasierung....................354 10.5.5 Molekulare und zelluläre Mechanismen der Arretierung von Tumorzeilen in der Blutbahn ___356 10.5.6 Interaktion von Tumorzellen mit Adhäsionsmolekülen des Endothels .. 356 10.5.7 Thrombosierung der Endstrombahn .358 Intravaskuläres Wachstum oder Extravasation .................360 „Seed and Soil ....................360 Ineffizienz der hämatogenen Metastasierung ....................362 Die metastatische Nische...........364 Die metastasierende Zelle ..........364 Modell der Evolution metastatischer Zellklone ...........364 Die metastaseninitiierende Tumorzelle........................365 Nachweis disseminierter TumorzeDen im Knochenmark von Patientinnen mit Mammakarzinom..............366 Angiogenese und Lymphangiogenese ................366 Begriffsbestimmung ...............367 Zelluläre Grundlagen von Angiogenese und Tumorangiogenese ................367 Bedeutung von Endothelzellen für die Nische von Gewebs- und Tumorstammzellen ................369 Regulation der Angiogenese ........369 VEGF/VEGF-Rezeptorachse .........370 Angiopoietin/Tie2-Achse ...........371 EPH/Ephrin-System................372 PDGF-B/PDGF-Rezeptor-ß-Achse .... 373 Fibroblasten-Wachstumsfaktoren ... 373 Integrine .........................374 Proteinasen.......................374 Klinische Hinweise auf die Bedeutung der Angiogenese und der Lymphangiogenese für das Wachstum solider Tumoren.........375 Therapeutische Ansätze zur Hemmung der Blutzufuhr zu Tumoren.......................376 Verminderung der Tumormasse durch Unterbindung der Blutzufuhr . 376 Hemmung der Tumorangiogenese ... 378 Lymphangiogenese und lymphatische Metastasierung .......382 Klinische Anwendung von Angiogenesehemmern .............383 Therapeutischen Anwendungen.....383 Biomarker der Angiogenese.........384 Literatur..........................384 Sachverzeichnis...................391 XI
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