Antivirale und neuroprotektive Wirkungen von Tetrazyklinen in West-Nil-Virus-infizierten humanen ZNS-Zellen in vitro:
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2008
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| adam_text | Titel: Antivirale und neuroprotektive Wirkungen von Tetrazyklinen in West-Nil-Virus-infizierten humanen ZNS
Autor: Kleinschmidt, Malte Christian
Jahr: 2008
Inhaltsverzeichnis
Vorwort 5
Inhaltsverzeichnis 6
1. Einleitung 9
1.1. Das West-Nil-Virus 9
1.1.1. Einführung 9
1.1.2. Taxonomie 9
1.1.3. Aufbau 9
1.1.4. Transmissionszyklus 10
1.1.5. Epidemiologie 10
1.1.6. Übertragung 11
1.1.7. Klinik der humanen WNV-Infektion 11
1.1.8. ZNS-Pathologie der humanen WNV-Infektion 12
1.1.9. Therapie 12
1.2. Apoptose 13
1.2.1. Einführung 13
1.2.2. Die Bedeutung der Apoptose 13
1.2.3. Morphologische Charakteristika apoptotischer Zellen 13
1.2.4. Caspasen 14
1.2.5. Apoptoseinduktion und -inhibition durch Viren in vitro und in vivo 17
1.2.6. WNV-induzierte Apoptose 17
1.3. Tetrazykline 18
1.4. Ziele und Fragestellungen dieser Dissertation 20
2. Material und Methoden 21
2.1. Material 21
2.1.1. Geräte 21
2.1.2. Chemikalien 22
2.1.3. Inhibitoren 23
2.1.4. Antikörper 24
2.1.5. Puffer Lösungen 25
2.1.6. SDS-Polyacrylamidgele für die Gelelektrophorese (SDS-PAGE) 27
2.1.7. Fixierlösungen 27
2.1.8. Zellkulturmedien 27
2.1.9. Zellen 29
6
2.2. Methoden 30
2.2.1. Zellkultur 30
2.2.2. Viren 31
2.2.3. Bestimmung der Zellviabilität 34
2.2.4. Proteinbiochemische Methoden 35
2.2.5. Immunhisto- und zytochemischer Proteinnachweis 39
2.2.6. Durchflusszytometrie 40
2.2.7. Testung einer Prüfsubstanz auf antivirale Wirkung 42
2.2.8. Statistische Auswertung 43
3. Ergebnisse 44
3.1. Kinetik der WNV-Infektion in T98G-Zellen 44
3.1.1. Produktion infektiöser Viruspartikel 44
3.1.2. Expression viralen Antigens 45
3.2. Virusreplikation und Zellviabilität 46
3.2.1. Induktion eines CPE 46
3.2.2. Reduktion der mitochondrialen Stoffwechselaktivität 47
3.3. Virus-induzierte Apoptose 48
3.3.1. Spaltung von PARP und Caspase-3 48
3.3.2. Aktivierung von Caspase-8 und -9 und Spaltung von BID 52
3.3.3. Translokation von Cytochrom-c 53
3.3.4. Inhibition WNV-induzierter PARP-Spaltung durch Caspase-Inhibitoren 54
3.3.5. Einfluss eines Pan-Caspase-Inhibitors auf Zellviabilität und WNV-Replikation
in infizierten Zellen 57
3.4. Zytotoxizität von Tetrazyklin-Derivaten in T98G-Zellen 60
3.5. Einfluss der Tetrazyklin-Derivate auf den WNV-induzierten CPE in T98G-Zellen60
3.6. Wirkung von Minozyklin auf WNV-Replikation und Virus-induzierte Caspase-3-
Aktivierung in T98G-Zellen 61
3.7. Reduktion infektiöser WNV-Titer durch Minozyklin in T98G-Zellen, RPE-Zellen
und humanen Kortex-Neuronen 62
3.8. Antivirale Wirkungen verschiedener Inhibitoren zellulärer Kinasen 63
3.9. Einfluss von Minozyklin auf die WNV-induzierte Phosphorylierung zellulärer
Kinasen 66
4. Diskussion 69
4.1. Virusreplikation und Zellviabiltät 69
7
4.2. WNV-induzierte Apoptose 70
4.3. West-Nil-Virus induzierte Apoptose in der Literatur 70
4.4. Die Inhibition Virus-induzierter Apoptose 72
4.5. Nicht-antibiotische Wirkungen von Tetrazyklinen 73
4.6. Tetrazykline vs. WNV 74
4.7. Relevanz der Ergebnisse für den Makroorganismus 75
4.8. Ein möglicher Wirkmechanismus von Minozyklin 76
4.9. Ausblick 77
5. Zusammenfassung 79
6. Literaturverzeichnis 82
7. Abkiirzungsverzeichnis 91
8. Abbildungsverzeichnis 94
9. Veröffentlichungen 95
9.1. Publikationen 95
9.2. Kongressbeiträge 95
10. Lebenslauf 96
11. Schriftliche Erklärung 98
8
8. Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1: Produktion infektiöser WNV-Titer in T98G-Zellen 45
Abbildung 2: Detektion des WNV-Envelope-Proteins in Lysaten WNV-infizierter T98G-
Zellen 46
Abbildung 3: Lichtmikroskopische Morphologie Mock-infizierter und WNV-infizierter
T98G Zellen 47
Abbildung 4: Die Zellviabilität WNV-infizierter T98G-Zellen 48
Abbildung 5: Das PARP-85kD-Fragment enthaltende Zellkerne 50
Abbildung 6: Aktivierung von Caspase-3 in WNV-infizierten und Mock-infizierten
T98G-Zellen 51
Abbildung 7: Spaltung von PARP in WNV-infizierten T98G-Zellen 51
Abbildung 8: Spaltung von Caspase-8, -9, -3 und BID in WNV-infizierten T98G-Zellen
53
Abbildung 9: Anteil Cytochrom-c-negativer Zellen in WNV-infizierten und Mock-
infizierten T98G-Zellen 54
Abbildung 10: Inhibition der PARP-Fragmentierung durch Zugabe unterschiedlicher
Konzentrationen verschiedener Caspase-Inhibitoren 56
Abbildung 11: Anteil vitaler Zellen in unbehandelten und mit z-VAD-fmk behandelten
WNV-infizierten T98G-Zellen 58
Abbildung 12: Virustiter in unbehandelten und mit z-VAD-fmk behandelten WNV-
infizierten T98G-Zellen 59
Abbildung 13: Wirkung von Minozyklin auf WNV-induzietten CPE, Antigenexpression
und Caspase-3 Spaltung in T98G-Zellen 62
Abbildung 14: Inhibition der Virusreplikation durch ansteigende Konzentrationen
Minozyklin in WNV-infizierten T98G, RPE und HBN 63
Abbildung 15: Virustiter in unbehandelten und mit verschiedenen Kinaseinhibitoren
behandelten WNV-infizierten Zellen 65
Abbildung 16: Einfluss von SB203580, PD98059, L-JNKi und Minozyklin auf
Antigenexpression und CPE 65
Abbildung 17: Expression und Phosphorylierung von JNK und seinem Substrat c-jun.... 67
Abbildung 18: Reduktion der Virus-induzierten Phosphorylierung von c-jun 68
94
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