Verfügbarkeit: In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen zur Kombinationswirkung von ionisierender Strahlung und Erufosine bei Glioblastoma multiforme

In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen zur Kombinationswirkung von ionisierender Strahlung und Erufosine bei Glioblastoma multiforme:

Gespeichert in:

Bibliographische Detailangaben
Beteilige Person:	Meier, Verena Deborah (VerfasserIn)
Format:	Hochschulschrift/Dissertation Buch
Sprache:	Deutsch
Veröffentlicht:	2012
Schlagwörter:	Hochschulschrift
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adam_text	INHALTSVERZEICHNIS I ABKUERZUNGSVERZEICHNIS ....................................................................................... 1 1. EINLEITUNG ................................................................................................. 3 1.1 ZELLTOD ........................................................................................................ 4 1.1.1 APOPTOSE UND NEKROSE ..................................................................... 4 1.1.2 ABLAUF DER APOPTOSE .......................................................................... 5 1.1.2.1 MITOCHONDRIALE APOPTOSE ............................................................. 6 1.1.2.2 TODESREZEPTOR-VERMITTELTE APOPTOSE .......................................... 8 1.2 EINFLUSS DES PI3K/AKT-SIGNALWEGES AUF DIE APOPTOSEREGULATION .............. 8 1.3 ZELLZYKLUS ................................................................................................. 10 1.4 HYPOXIE .................................................................................................... 10 1.4.1 ENTSTEHUNG UND BEDEUTUNG DER TUMORHYPOXIE ............................. 10 1.4.2 ZELLULAERE REAKTION AUF TUMORHYPOXIE ............................................. 12 1.5 IONISIERENDE STRAHLUNG ............................................................................ 13 1.5.1 ZELLTOD DURCH IONISIERENDE STRAHLUNG .............................................. 13 1.5.2 SAUERSTOFFEFFEKT ................................................................................. 14 1.5.3 FRAKTIONIERTE BESTRAHLUNG ................................................................. 14 1.6 ERUFOSINE (ERUCYLPHOSPHOHOMOCHOLIN, ERPC3) ..................................... 14 1.7 ZIELSETZUNG ............................................................................................... 17 2. MATERIAL UND METHODEN ......................................................................... 18 2.1 MATERIALIEN ................................................................................................ 18 2.1.1 MATERIALIEN FUER IN-VITRO-UNTERSUCHUNGEN .......................................... 18 2.1.1.1 CHEMIKALIEN, REAGENZIEN, NAEHRMEDIEN .................................... 18 2.1.1.2 VERBRAUCHSMATERIALIEN ............................................................... 18 2.1.1.3 GERAETE ......................................................................................... 19 2.1.1.4 HERGESTELLTE MEDIEN, PUFFER UND LOESUNGEN ................................20 2.1.1.5 WESTERN BLOT ANTIKOERPER ............................................................ 21 2.1.2 MATERIALIEN FUER IN-VIVO-UNTERSUCHUNGEN .........................................22 2.1.2.1 TIERSTALL ....................................................................................... 22 2.1.2.2 HERSTELLUNG DER ERPC3-LOESUNG ................................................. 23 2.1.2.3 BESTRAHLUNG ................................................................................. 23 2.2 METHODEN FUER IN-VITRO-UNTERSUCHUNGEN ................................................. 23 2.2.1 ZELLKULTUR ......................................................................................... 23 2.2.1.1 ZELLLINIE T98G .............................................................................. 23 2.2.1.2 AUFTAUEN VON ZELLEN ................................................................... 24 INHALTSVERZEICHNIS II 2.2.1.3 KULTIVIERUNG .................................................................................24 2.2.1.4 ZELLZAHLBESTIMMUNG ...................................................................25 2.2.2 BEHANDLUNG DER ZELLEN ..................................................................... 25 2.2.2.1 STIMULATION MIT ERPC3 ................................................................25 2.2.2.2 SCHAFFUNG EINES AUSGEPRAEGTEN HYPOXISCHEN UMFELDES ..........25 2.2.2.3 BESTRAHLUNG DER ZELLEN ............................................................... 26 2.2.3 HOECHST/PI-FAERBUNG UNTER DEM FLUORESZENZMIKROSKOP ................. 27 2.2.4 FACS-ANALYSE ..................................................................................28 2.2.4.1 DAS DURCHFLUSSZYTOMETER ........................................................... 28 2.2.4.2 ANALYSE DER VIABILITAET: PI-EXCLUSION ...........................................29 2.2.4.3 ANALYSE VON ZELLZYKLUSPHASE UND APOPTOSE: NICOLETTI FAERBUNG ....................................................................... 30 2.2.4.4 ANALYSE DES MITOCHONDRIALEN MEMBRANPOTENTIALS: TMRE FAERBUNG ...................................................................................... 31 2.2.5 WESTERN BLOT ..................................................................................... 32 2.2.5.1 LYSATHERSTELLUNG ......................................................................... 33 2.2.5.2 GELHERSTELLUNG UND SDS-PAGE ................................................ 33 2.2.5.3 ELEKTROPHORETISCHER T RANSFER AUF PVDF-MEMBRAN .................. 34 2.2.5.4 ENTWICKLUNG ................................................................................. 35 2.2.6 AUSWERTUNG DER IN-VITRO-UNTERSUCHUNGEN ....................................... 36 2.3 METHODEN FUER IN-VIVO-UNTERSUCHUNGEN ................................................. 37 2.3.1 TIERHALTUNG ........................................................................................ 37 2.3.2 TUMORTRANSPLANTATION ....................................................................... 38 2.3.2.1 XENOGRAFT-MODELL ....................................................................... 38 2.3.2.2 TRANSPLANTATION VON TUMOREN DER ZELLLINIE T98G .................... 39 2.3.3 STUDIENAUFBAU ...................................................................................40 2.3.4 BEHANDLUNGSSCHEMA ....................................................................... 42 2.3.5 BEHANDLUNG MIT ERPC3 ...................................................................43 2.3.6 BESTRAHLUNG DER TUMOREN ................................................................ 43 2.3.7 LAUFENDE MESSUNGEN: TUMORVOLUMENVERLAUF UND GEWICHTSVERLAUF .............................................................................. 45 2.3.8 AUSWERTUNG DER IN-VIVO-UNTERSUCHUNGEN ........................................45 3. ERGEBNISSE ............................................................................................ 48 3.1 ERGEBNISSE DER IN-VITRO-UNTERSUCHUNGEN .............................................. 48 3.1.1 ALLEINIGE ERPC3-WIRKUNG IN HYPOXIE ..............................................48 3.1.2 ALLEINIGER BESTRAHLUNGSEFFEKT IN HYPOXIE ....................................... 50 INHALTSVERZEICHNIS III 3.1.3 KOMBINATION AUS ERPC3 UND BESTRAHLUNG IN HYPOXIE .................. 52 3.1.4 DURCH ERPC3 INDUZIERTE ZELLTODFORM IN HYPOXIE ........................... 54 3.1.5 VERGLEICH DER (KOMBINATIONS-) WIRKUNG IN NORMOXIE UND HYPOXIE ........................................................................................... 55 3.1.6 UNTERSUCHUNGEN DES WIRKMECHANISMUS IN NORMOXIE UND HYPOXIE ........................................................................................... 61 3.1.6.1 BEEINFLUSSUNG DES ZELLZYKLUS DURCH ERPC3 UND BESTRAHLUNG 62 3.1.6.2 BEEINFLUSSUNG DES MITOCHONDRIALEN MEMBRANPOTENTIALS DURCH ERPC3 UND BESTRAHLUNG ................................................. 65 3.1.6.3 BEEINFLUSSUNG DER CASPASENAKTIVIERUNG DURCH ERPC3 UND BESTRAHLUNG ................................................................................66 3.1.6.4 BEEINFLUSSUNG DES PI3K/AKT-SIGNALWEGES DURCH ERPC3 UND BESTRAHLUNG ................................................................................ 68 3.2 ERGEBNISSE DER IN-VIVO-UNTERSUCHUNGEN ................................................. 70 3.2.1 VERTRAEGLICHKEIT DER ERPC3-APPLIKATION ............................................. 70 3.2.2 HEILUNGEN ......................................................................................... 72 3.2.3 UNMITTELBARER ERPC3-EFFEKT ............................................................. 72 3.2.4 TUMORVERDOPPLUNGSZEITEN ............................................................... 73 3.2.5 KAPLAN-MEIER-ANALYSE DER TUMORKONTROLLWAHRSCHEINLICHKEITEN ... 75 3.2.5.1 ALLEINIGE ERPC3-APPLIKATION ...................................................... 75 3.2.5.2 ALLEINIGE STRAHLENTHERAPIE ......................................................... 77 3.2.5.3 KOMBINATIONSTHERAPIE AUS ERPC3-APPLIKATION UND BESTRAHLUNG ............................................................................... 78 3.2.5.3.1 KOMBINATION AUS 2,3GY UND 20MG/KG ERPC3 ........................ 78 3.2.5.3.2 KOMBINATION AUS 2,3GY UND 40MG/KG ERPC3 .......................80 3.2.5.3.3 KOMBINATION AUS 3,3GY UND 20MG/KG ERPC3 ....................... 81 3.2.5.3.4 KOMBINATION AUS 3,3GY UND 40MG/KG ERPC3 ........................ 82 3.2.3 WACHSTUMSVERZOEGERUNGEN ............................................................. 84 4. DISKUSSION ............................................................................................ 86 4.1 DISKUSSION DER IN-VITRO-ERGEBNISSE ........................................................86 4.1.1 ZUSAMMENFASSUNG DER IN-VITRO-ERGEBNISSE ................................... 86 4.1.2 T98G-ZELLEN IM AUSGEPRAEGTEN HYPOXISCHEN MILIEU ( 0,1% O2)... 87 4.1.3 UNTERSCHIEDLICHE ERGEBNISSE DURCH UNTERSCHIEDLICHE METHODEN.. 88 4.1.4 WIRKUNG VON ERPC3 IM HYPOXISCHEN UMFELD: MONOTHERAPIE UND KOMBINATION MIT BESTRAHLUNG .......................................................... 89 4.1.5 WIRKUNGSWEISE VON ERPC3 IN HYPOXISCHEN T98G-ZELLEN .............93 INHALTSVERZEICHNIS IV 4.1.5.1 BEEINFLUSSUNG DES ZELLZYKLUS DURCH ERPC3 IM HYPOXISCHEN UMFELD ........................................................................93 4.1.5.2 APOPTOSEMECHANISMEN: BETEILIGUNG DES MITOCHONDRIUMS UND CASPASENAKTIVIERUNG .............................................................. 95 4.1.5.3 BEEINFLUSSUNG DES PI3K/AKT-SIGNALWEGES DURCH ERPC3 IM HYPOXISCHEN UMFELD .................................................................. 99 4.1.6 AUSBLICK .......................................................................................... 102 4.2 DISKUSSION DER IN-VIVO-ERGEBNISSE ..................................................... 102 4.2.1 ZUSAMMENFASSUNG DER IN-VIVO-ERGEBNISSE .................................. 102 4.2.2 ZELLLINIE T98G IN VIVO: STRAHLENSENSIBILITAET ................................... 104 4.2.3 DATENLAGE ZUR ANWENDUNG VON ERPC3 IN VIVO ............................ 105 4.2.4 ERPC3: WIRKUNG UND TOXIZITAET IM STUDIENAUFBAU ......................... 105 4.2.5 ANWENDUNG VON ALKYLLYSOPHOSPHOLIPIDEN UND ALKYL PHOSPHOCHOLINEN IN VIVO BEI GLIOBLASTOMA MULTIFORME ................ 110 4.2.6 AUSBLICK .......................................................................................... 113 5. ZUSAMMENFASSUNG ............................................................................. 115 6. LITERATURVERZEICHNIS ...........................................................................116 7. DANKSAGUNG .........................................................................................126
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