Untersuchung des Kupfertransporters ATP7B auf Chromosomen- und Genebene in Hinblick auf primäre Chemotherapieresistenz bei Therapie mit platinhaltiger Chemotherapie:
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INHALT
WIDMUNG 2
ABKUERZUNGSVERZEICHNIS 5
DAS UROTHELKARZINOM 8
EINLEITUNG 8
TNM-KLASSIFIKATION UND STADIUM 9
T- PRIMAERTUMOR 10
N - REGIONAERE LYMPHKNOTEN 10
M - FERNMETASTASEN 10
EINTEILUNG NACH STADIEN (STAGE) / 1 .
KLINIK 1 1
LEITSYMPTOME 11
DIAGNOSTIK 11
OPERATIVE BEHANDLUNG 12
PROGNOSE 13
EPIDEMIOLOGIE DES UROTHELKARZINOMS 1 4
WIRTSCHAFTLICHE ASPEKTE 1 6
VERAENDERUNGEN DER ZELLBIOLOGIE BEIM UROTHELKARZINOM 1 7
STRUKTURELLE ABERRATIONEN 17
SEQUENZVERAENDERUNGEN DER DNA 20
AETIOLOGIE 2 5
FAKTOREN DER KREBSENTSTEHUNG: 2 5
CHEMISCHE NOXEN 26
STRAHLENTHERAPIE 2 7
INFEKTIONEN 27
CHEMOTHERAPIE 28
GESCHICHTE DES CISPLATINS 2 8
CISPLATIN UND CARBOPLATIN 2 9
WIRKUNGSWEISE: 30
RESISTENZENTWICKLUNG 30
MECHANISMEN DER CISPLATINRESISTENZ 33
DIE AUFNAHME IN DIE ZELLE: 3 5
CISPLATIN IN DER ZELLE: 3 5
EFFLUX AUS DER ZELLE: 3 6
ATP7B 37
EINLEITUNG 3 7
FUNKTION IM KUPFERSTOFFWECHSEL 3 7
STRUKTUR VON A T P 7 B 3 9
MUTATIONEN IM A T P 7 B - G E N : MORBUS WILSON 4 0
KLINIK 40
DIAGNOSE 40
GEOGRAPHISCHE VERTEILUNG DER MUTATIONEN 41
AETIOLOGIE & EPIDEMIOLOGIE 41
ZIEL DER VORLIEGENDEN UNTERSUCHUNG/STUDIENHYPOTHESE 43
ZUSAMMENFASSUNG DER EINLEITUNG 43
MATERIAL UND METHODEN 45
MATERIAL: 4 5
BEARBEITUNG DES MATERIALS: 4 6
DNA-EXTRAKTION AUS PARAFFINMATERIAL: 4 6
POLYMERASEKETTENREAKTION ( P C R ) 4 7
PRINZIP DER PCR 47
AMPLIFIKATION DER DNA MITTELS PCR: 48
3
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IMAGE 2
AMPLIFIKATION: 48
PRIMERSEQUENZEN: 49
DARSTELLUNG DES AMPLIFIKATES A U F AGAROSE-GEL: 50
MIKROSATELLITENANALYSE 5 1
PRINZIP DER MIKROSATELLITENANALYSE 51
METHODE 51
DENATURIERENDE HOCHLEISTUNGSFLUESSIGKEITSCHROMATOGRAPHIE ( D H P L C ) 5
2
PRINZIP DER DHPLC. 52
AUSWERTUNG DER DHPLC 53
SEQUENZIERUNG 5 4
PRINZIP DER ZYKLISCHEN DNA-SEQUENZIERUNG 54
METHODE 56
STATISTISCHE PLANUNG UND METHODEN 5 8
ERGEBNISSE 59
PATIENTENGUT 5 9
D H P L C 6 0
MIKROSATELLITENANALYSE 6 2
AUSWERTUNG 62
ZUSAMMENSCHAU VON MIKROSATELLITENANALYSE UND DHPLC BEZUEGLICH
LOH-SITUATION 64 SEQUENZIERUNG 6 8
MUTATIONEN UND SEQUENZVARIATIONEN 68
VERTEILUNG A U F DIE FAELLE 71
VERGLEICH VON MUTATIONEN IN TUMORGEWEBE, MORPHOLOGISCH NORMALEM UROTHEL
UND MORPHOLOGISCH NORMALER GLATTER MUSKULATUR DER BLASENWAND 73
VERGLEICH MIT BEKANNTEN GENETISCHEN VERAENDERUNGEN 76
STATISTISCHE AUSWERTUNG 7 7
DISKUSSION 79
A T P 7 B UND UROTHELIALE KARZINOME 7 9
MAMMALIAN COPPER TRANSPORTER - C T R 1 8 9
GLUTATHION 9 2
S L C 2 2 A - ORGANIC CATION TRANSPORTERS 9 6
ZUSAMMENFASSUNG UND AUSBLICK 97
ABBILDUNGSVERZEICHNIS 100
LITERATURVERZEICHNIS 101
DANKSAGUNG 113
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