Einfluss der transgenen Expression des Transkriptionsfaktors LXR-a [LXR-alpha] auf die Atherosklerose:
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| adam_text | Titel: Einfluss der transgenen Expression des Transkriptionsfaktors LXR-a [LXR-alpha] auf die Atheroskleros
Autor: Kretzschmar, Daniel
Jahr: 2008
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung 1
1.1 Risikofaktoren der Atherosklerose 1
1.2 Cholesterinstoffwechsel 2
1.3 Morphologischer Aufbau der Gefäßwand 4
1.4 Pathomechanismen der Atherosklerose 5
1.4.1 Endotheldysfunktion 5
1.4.2 Lipidretention 5
1.4.3 Zelladhäsion 6
1.4.4 Rolle des Monozyten/Makrophagensystems 8
1.4.5 Inflammation und Atherosklerose 9
1.4.6 Progression der Läsion und Plaque-Ruptur 12
1.5 Liver X Rezeptoren (LXR) 14
1.5.1 Kernrezeptoren 14
1.5.2 LXR-a-Aktivierung 15
1.5.3 Regulation der LXR-a Expression 16
1.5.4 LXR-a und Stoffwechsel 17
1.5.5 LXR-a und das Immunsystem 18
1.5.6 LXR-a und Atherosklerose 19
1.6 Atherosklerose im Mausmodell 20
1.7 Zielstellung 22
2 Methoden 23
i
Inhaltsverzeichnis
2.1 Tierexperimentelle Arbeit 23
2.1.1 Tierhaltung 23
2.1.2 Organentnahme 23
2.1.3 Isolierung von Peritonealmakrophagen 25
2.1.4 Entnahme und Kultivierung von Knochenmarkszellen 25
2.1.5 Bestimmung der Cholesterinabgabe (Cholesterinefflux) 26
2.1.6 Histologische Aufarbeitung der Aortenwurzel 28
2.1.7 Histologische Aufarbeitung der Brachiocephalarterie 29
2.1.8 Histologische Färbungen 30
2.1.9 Immunhistochemische Färbungen 30
2.1.10 Quantitative Analyse von atherosklerotischen Läsionen .... 32
2.1.11 Qualitative Analyse von atherosklerotischen Läsionen 32
2.1.12 Klinische Chemie 34
2.1.13 Analytische Ultrazentrifugation zur quantitativen Bestimmung
der Plasmalipoproteine 34
2.1.14 Isolierung von LDL 35
2.1.15 Azetylierung von LDL 36
2.1.16 Isolierung von HDL 36
2.2 Methoden/Molekularbiologische Methoden 37
2.2.1 Isolation von genomischer DNA 37
2.2.2 Isolation von RNA aus Gewebe 37
2.2.3 Isolation von RNA aus Zellen 38
2.2.4 Konzentrations- und Reinheitsbestimmung von DNA und RNA 38
2.2.5 Synthese von cDNA mittels reverser Transkription 39
2.2.6 Polymerase-Kettenreaktion (PCR) 39
2.2.7 Agarose-Gelelektrophorese 40
2.2.8 Subklonierung von PCR-Fragmenten in pCR® II-TOPO 41
2.2.9 Präparation von Plasmid-DNA (Plasmid-Mini-Präparation) . . 42
ii
Inhaltsverzeichnis
2.2.10 Präparation von Plasmid-DNA (Plasmid-Maxi-Präparation) . . 43
2.2.11 DNA-Sequenzierung 44
2.2.12 Mutagenesekit 45
2.2.13 Ligation 46
2.2.14 Quantitative RT-PCR 48
2.2.15 Selektion von Primern und Sonden für die RT-PCR 50
2.2.16 Reagenzien, Material und Reaktionsbedingungen für die fluo-
rogene RT-PCR 51
2.2.17 Herstellung von cDNA für die TaqMan®-Standardkurve .... 53
2.2.18 Transfektionsversuche 54
2.3 Herstellung LXR-a-transgener Mäuse 55
2.3.1 Herstellung der LXR-a-Konstrukte 55
2.3.2 Mutagenese 56
2.3.3 Verwendete Vektoren 58
2.3.4 Präparation der DNA für Mikroinjektion 58
2.3.5 Mikroinjektion 59
2.4 Materialien, Reagenzien und Statistik 60
2.4.1 Verwendete Chemikalien 60
2.4.2 Verwendete Laborgeräte 66
2.4.3 Verbrauchsmaterial 69
2.4.4 Nährmedien 70
2.4.5 Statistik 70
2.4.6 Verwendete Programme 71
3 Ergebnisse 72
3.1 Vorversuche zur Prüfung des LXR-a-Konstruktes in der Zellkultur . . 72
3.1.1 LXR-Agonist T0901317 induzierte Regulation des ABCA-1 Spie¬
gels 72
iii
Inhaltsverzeichnis
3.1.2 Transfektion des LXR-a-Konstruktes in RAW-Zellen 74
3.2 Transgene Überexpression von LXR-a 74
3.2.1 Gewebeabhängige LXR-a-Expression 74
3.2.2 LXR-Agonist induzierte Stimulation transgener Knochenmarks¬
zellen 77
3.3 Atherosklerose in LXR-a-transgenen Mäusen 79
3.3.1 Diätinduzierte Hypercholesterinämie und Atherosklerose bei
XPL 2 und XPL 3 Mäusen 79
3.3.2 Atherosklerose bei XPL 2 Mäusen 82
3.3.3 Atherosklerose bei XPL 3 Mäusen 86
3.3.4 Immunhistochemische Färbungen 89
3.4 Cholesterinefflux aus Makrophagen 91
3.4.1 3H-Cholesterinefflux transgener Knochenmarkszellen 91
4 Diskussion 93
5 Zusammenfassung 109
6 Literaturverzeichnis 111
7 Glossar 131
8 Lebenslauf 137
9 Veröffentlichungen 139
10 Danksagung 141
11 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 142
iv
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