Genotyp-Phänotyp-Korrelation bei Long-QT-Syndrom und Brugada-Syndrom: eine systematische Analyse an vier ausgewählten Fällen
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| adam_text | Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung 1
1.1 lonenkanalerkrankungen als Modell der gestorten
myokardialen Repolarisation 1
1.2 Elektrophysiologische Grundlagen der Herzaktion 2
1.3 Das Long-QT-Syndrom (LQTS) 4
1.3.1 Einfuhrung 4
1.3.2 Atiologie des angeborenen LQTS 5
1.3.3 Pathophysiologie des LQTS 7
1.3.3.1 LQT1 und LQT2: Kaliumkanale lKs und IK, 8
1.3.3.2 LQT3: Natriumkanal lNa 11
1.3.4 Klinisches Erscheinungsbild des LQTS 12
1.3.4.1 EKG-Veranderungen 12
1.3.4.2 Torsades de Pointes-Tachykardien 13
1.3.4.3 Synkopen 14
1.3.4.4 Erstmanifestation 14
1.3.5 Diagnostik und Risikostratifizierung beim LQTS 15
1.3.6 Prognose und Therapie des LQTS 16
1.4 Das Brugada-Syndrom 18
1.4.1 Einleitung 18
1.4.2 Atiologie des Brugada-Syndroms 19
1.4.3 Pathophysiologie des Brugada-Syndroms 19
1.4.4 Klinisches Erscheinungsbild des Brugada-Syndroms 20
1.4.5 Diagnostik und Risikostratifizierung beim Brugada-Syndrom 21
1.4.6 Prognose und Therapie des Brugada-Syndroms 23
1.5 Zielsetzung der Arbeit 24
I
2 Patienten, Methoden und Materialien 25
2.1 Methoden zur phänotypischen Charakterisierung 25
2.1.1 Patientengruppe 25
2.1.2 EKG-Auswertung 25
2.1.3 Anamneseerhebung 26
2.1.4 Diagnosestellung 26
2.1.4.1 Diagnose LQTS 26
2.1.4.2 Diagnose Brugada-Syndrom 28
2.1.5 Familienanamnese 28
2.2 Methoden zur genotypischen Charakterisierung 29
2.3 Methoden zur funktioneilen Charakterisierung 30
2.3.1 Molekularbiologische Methoden 30
2.3.1.1 PCR-Mutagenese 30
2.3.1.1.1 Overlap-Extension-PCR 30
2.3.1.1.1.1 PCR-Methode 30
2.3.1.1.1.2 PCR-Primer 31
2.3.1.1.1.3 PCR-Protokoll 32
2.3.1.1.1.4 Ligation in Plasmidvektoren 33
2.3.1.1.2 QuickChange-XL site-directed mutagenesis Kit 34
2.3.1.1.2.1 PCR-Methode 34
2.3.1.1.2.2 PCR-Primer 35
2.3.1.1.2.3 PCR-Protokoll 36
2.3.1.1.3 PCR-Templates 36
2.3.1.1.4 Gelektrophorese von DNA 37
2.3.1.2 Funktionelle Expression 38
2.3.1.2.1 Transformation der Plasmidvektoren in Bakterienkultureri 38
2.3.1.2.2 Isolation von Plasmid-DNA aus Bakterienkulturen 38
2.3.1.2.3 Konzentrationsbestimmung der Nukleinsäure 39
2.3.1.2.4 Sequenzierung der Mutanten 39
2.3.1.2.5 Transfektion von Zellen 40
II
2.3.1.3 Lösungen für Molekularbiologie und Zellbiologie 41
2.3.1.4 Enzyme und Oligonukleotide 41
2.3.2 Elektrophysiologische Methoden 42
2.3.2.1 Aufbau des Messplatzes 42
2.3.2.2 Durchführung der Patch-Clamp Messung 42
2.3.2.3 Lösungen für Elektrophysiologie 43
3 Ergebnisse 45
3.1. Indexpatient M.P. (LQT1) 45
3.1.1 Phänotypische Charakterisierung 45
3.1.1.1 Anamnese 45
3.1.1.2 EKG-Diagnostik 45
3.1.1.3 Diagnosestellung 46
3.1.2 Genotypische Charakterisierung 47
3.1.3 Familienanamnese 48
3.1.4 Funktionelle Charakterisierung 49
3.1.4.1 Funktionelle Expression der Mutation T322A im Gen KCNQ1 49
3.1.4.2 Elektrophysiologische Untersuchung der Mutation
T322A im Gen KCNQ1 51
3.2 Indexpatientin C.W. (LQT1) 52
3.2.1 Phänotypische Charakterisierung 52
3.2.1.1 Anamnese 52
3.2.1.2 EKG-Diagnostik 52
3.2.1.3 Diagnosestellung 53
3.2.2 Genotypische Charakterisierung 54
3.2.3 Familienanamnese 55
3.2.4 Funktionelle Charakterisierung 58
3.2.4.1 Funktionelle Expression der Mutation del185-187 im Gen KCNQ1 58
3.2.4.2 Elektrophysiologische Untersuchung der Mutation
den 85-187 im Gen KCNQ1 59
III
3.3 Indexpatientin A.B. (LQT3) 60
3.3.1 Phänotypische Charakterisierung 60
3.3.1.1 Anamnese 60
3.3.1.2 EKG-Diagnostik 60
3.3.1.3 Diagnosestellung 61
3.3.2 Genotypische Charakterisierung 61
3.3.3 Familienanamnese 62
3.3.4 Funktionelle Charakterisierung 64
3.3.4.1 Funktionelle Expression der Mutation delF1617 im Gen SCN5A 64
3.3.4.2 Elektrophysiologische Untersuchung der Mutation
del1617imGen SCN5A 65
3.4 Indexpatient A.K. (Brugada-Syndrom) 66
3.4.1 Phänotypische Charakterisierung 66
3.4.1.1 Anamnese 66
3.4.1.2 EKG-Diagnostik 67
3.4.1.3 Diagnosestellung 67
3.4.2 Genotypische Charakterisierung 68
3.4.3 Familienanamnese 69
3.4.4 Funktionelle Charakterisierung 70
3.4.4.1 Funktionelle Expression der Mutation R878L im Gen SCN5A 70
3.4.4.2 Elektrophysiologische Untersuchung der Mutation
R878L im Gen SCN5A 71
3.5 Zusammenfassung der Ergebnisse 72
4 Diskussion 75
4.1 Diskussion der Methoden 75
4.1.1 Phänotypische Charakterisierung 75
4.1.2 Genotypische Charakterisierung 77
4.1.3 Funktionelle Charakterisierung 78
4.1.3.1 PCR-Mutagenese 78
4.1.3.2 Vektoren und Zellmodelle 79
4.1.3.3 Elektrophysiologische Untersuchungen 80
IV
4.2 Diskussion der Ergebnisse 82
4.2.1 Indexpatient M.P. (LQT1) 82
4.2.2 Indexpatientin C.W. (LQT1) 84
4.2.3 Indexpatientin A.B. (LQT3) 86
4.2.4 Indexpatient A.K. (Brugada-Syndrom) 87
4.3 Korrelation von Phänotyp und Genotyp 89
4.4 Empfehlungen zur Untersuchung einer Genotyp-Phänotyp
Korrelation bei LOTS und Brugada-Syndrom 90
5 Zusammenfassung 93
6 Literaturverzeichnis 95
7 Danksagungen 109
8 Lebenslauf m
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