Availability: Klinisch-pharmakologische Untersuchungen der Zytostatika Etoposid und Cytarabin sowie ihrer Kombination im Rahmen der pädiatrisch-onkologischen Therapieprotokolle

Klinisch-pharmakologische Untersuchungen der Zytostatika Etoposid und Cytarabin sowie ihrer Kombination im Rahmen der pädiatrisch-onkologischen Therapieprotokolle: 30 Tabellen

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Bibliographic Details
Main Author:	Boos, Joachim (Author)
Format:	Thesis/Dissertation Book
Language:	German
Published:	München u.a. Zuckschwerdt 1995
Series:	Aktuelle Onkologie 85
Subjects:	Leukämie Kind Cytosinarabinosid Kontrollierte klinische Studie Etoposid Säugling Dosis-Wirkungs-Beziehung Hochschulschrift Etopsid
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adam_text	JOACHIM BOOS KLINISCH-PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN DER ZYTOSTATIKA ETOPOSID UND CY TARABIN SOWIE IHRER KOMBINATION IM RAHMEN DER PAEDIATRISCH-ONKOLOGISCHEN THERAPIEPROTOKOLLE 63 ABBILDUNGEN UND 30 TABELLEN W. ZUCKSCHWERDT VERLAG MUENCHEN * BERN * WIEN * NEW YORK INHALT ABKUERZUNGEN IX 1. EINLEITUNG 1 1.1 CYTARABIN: EIN ANTIMETABOLIT 1 1.1.1 PHARMAKOLOGIE DES CYTARABIN (ARA-C) 1 1.1.2 PHARMAKOLOGISCHE ASPEKTE UNTERSCHIEDLICHER THERAPIESCHEMATA 5 1.1.3 ARA-C-THERAPIE IM RAHMEN DER PAEDIATRISCHEN THERAPIEPROTOKOLLE 7 1.1.4 IN-VITRO-ASSAYS UND KORRELATION ZU KLINISCHEN PARAMETERN 9 1.1.5 PROBLEMSTELLUNG 10 1.2 ETOPOSID: EIN SEMISYNTHETISCHES PODOPHYLLOTOXIN 11 1.2.1 PHARMAKOLOGIE DES ETOPOSID 12 1.2.2 DOSIS-WIRKUNGSBEZIEHUNGEN DER PODOPHYLLOTOXINE 13 1.2.3 ETOPOSID IN DEN THERAPIEPROTOKOLLEN DER GESELLSCHAFT FUER PAEDIATRISCHE ONKOLOGIE UND HAEMATOLOGIE (GPOH) 15 1.2.4 DOSISMODIFIKATION BEI SAEUGLINGEN UND KLEINKINDERN 16 1.2.5 ASPEKTE EINES DRUG-LEVEL-MONITORING FUER ETOPOSID 17 1.2.6 PROBLEMSTELLUNG 18 1.3 KOMBINATIONEN UND INTERAKTIONEN VON CYTARABIN-ETOPOSID 19 1.3.1 PROBLEMSTELLUNG 21 1.4 FRAGESTELLUNG UND ZIELSETZUNGEN 21 2. MATERIAL UND METHODEN ; 23 2.1 GERAETE 23 2.2 MATERIALIEN 23 2.2.1 UNTERSUCHUNGEN ZU ETOPOSID 23 2.2.2 UNTERSUCHUNGEN ZU CYTARABIN (ARA-C) 24 2.2.3 ZELLINIEN 25 2.2.4 SOFTWARE 26 2.3 METHODEN 26 2.3.1 BESTIMMUNG VON ETOPOSID IN PLASMA 26 2.3.1.1 PROBENAUFARBEITUNG 26 2.3.1.2 CHROMATOGRAPHISCHER NACHWEIS 27 2.3.2 BESTIMMUNG VON CYTARABIN IN PLASMA 29 2.3.2.1 PROBENAUFARBEITUNG 29 2.3.2.2 CHROMATOGRAPHISCHER NACHWEIS 29 2.3.3 BESTIMMUNG VON ARA-CTP IN ZELLEN 30 2.3.3.1 KULTIVIERUNG DER ZELLEN 30 2.3.3.2 AUFARBEITUNG DER ZELLEN 30 2.3.3.3 BESTIMMUNG DES ZELLULAEREN PROTEINGEHALTES 32 2.3.3.4 ZELLZAEHLUNG 32 2.3.3.5 IN-VITRO-INKUBATIONSANSAETZE IM UEBERBLICK 33 2.3.3.6 CHROMATOGRAPHISCHER NACHWEIS 36 2.3.3.7 VALIDIERUNG DER CHROMATOGRAPHISCHEN METHODE 37 3. PATIENTENCHARAKTERISTIK, PROBENGEWINNUNG UND BIOMATHEMATISCHE AUSWERTUNG 41 3.1 PHARMAKOKINETISCHES MONITORING VON ETOPOSID ...: 41 3.1.1 ETOPOSID-MONITORING BEI KURZINFUSIONSREGIMEN 41 3.1.2 ETOPOSID-MONITORING BEI KONTINUIERLICHER INFUSION 41 3.1.3 BIOMATHEMATISCHE AUSWERTUNG 42 3.2 BESTIMMUNG VON CYTARABIN IN PLASMA 43 3.3 KINETIK DES ARA-CTP IN LEUKAEMIEZELLEN 44 3.3.1 BIOMATHEMATISCHE AUSWERTUNG 48 3.4 ETOPOSID-CYTARABIN-INTERAKTIONEN 48 4. ERGEBNISSE 49 4.1 ETOPOSID: 49 4.1.1 PHARMAKOKINETISCHES MONITORING DER KURZINFUSION 49 4.1.1.1 INTERINDIVIDUELLE VARIABILITAET BEI KURZINFUSIONEN 49 4.1.1.2 INTRAINDIVIDUELLE VARIABILITAET BEI KURZINFUSIONEN 53 4.1.2 MONITORING BEI KONTINUIERLICHER INFUSION 54 4.1.2.1 HALTBARKEIT DER PROBEN * 54 4.1.2.2 DEFINITION DES STEADY-STATE-KONZENTRATION UEBER DEN 24- UND 95-STUNDEN-WERT 54 4.1.2.3 VARIABILITAET DER ETOPOSID-STEADY-STATE-KONZENTRATIONEN 56 4.1.2.4 INTER- UND INTRAINDIVIDUELLE VARIABILITAET BEI DAUERINFUSION 57 4.1.2.5 PHARMAKOKINETIK-PHARMAKODYNAMIK-KORRELATION 57 VI 4.1.2.6 PROTEINBINDUNG UND FREIES ETOPOSID 58 4.1.3 PHARMAKOKINETIK BEI SAEUGLINGEN UND KLEINKINDERN 59 4.1.3.1 KURZINFUSIONEN BEI KINDERN UNTER 2 JAHREN 59 4.1.3.2 KONTINUIERLICHE INFUSIONEN BEI SAEUGLINGEN 60 4.1.3.3 STEADY-STATE-KONZENTRATION DES ETOPOSID IN ABHAENGIGKEIT VOM ALTER ... 60 4.1.3.4 KORRELATION VON DOSIS UND STEADY-STATE-KONZENTRATION BEI DOSIERUNG NACH KOERPERGEWICHT UND OBERFLAECHE 62 4.2 CYTARABIN 64 4.2.1 PHARMAKOKINETIK IN PLASMA 64 4.2.2 ZELLULAERE PHARMAKOKINETIK DES ARA-CTP: ENTWICKLUNG EINES IN-VITRO-MODELLS 66 4.2.2.1 KONZENTRATIONSABHAENGIGKEIT DER ARA-CTP-BILDUNG 66 4.2.2.2 HEMMUNG DER ZELLULAEREN ARA-CTP-BILDUNG DURCH DIPYRIDAMOL 66 4.2.2.3 ZEITABHAENGIGKEIT DER ARA-CTP-BILDUNG 68 4.2.2.4 ZEITABHAENGIGKEIT DES ARA-CTP-KONZENTRATIPNSABFALLES 70 4.2.2.5 DEFINITION DER ARA-CTP-RETENTION 70 4.2.2.6 REPRODUZIERBARKEIT DES INKUBATIONSMODELLS 72 4.2.3 ANWENDUNG DES IN-VITRO-MODELLS AUF LEUKAEMISCHE BLASTEN 73 4.2.3.1 EINFLUSS DES PUNKTIONSMATERIALS (BLUT BZW. KNOCHENMARK) 73 4.2.3.2 EINFLUSS DER INKUBATIONSKONZENTRATION 73 4.2.4 ARA-CTP-RETENTION BEI LYMPHATISCHEN LEUKAEMIEN 74 4.2.5 ARA-CTP-RETENTION: KORRELATION ZU KLINISCHEN PARAMETERN 76 4.2.5.1 ARA-CTP-RETENTION UND KLINISCHE RISIKOGRUPPEN 76 4.2.5.2 ARA-CTP-RETENTION UND KLINISCHES ANSPRECHEN 78 4.2.6 ARA-CTP-RETENTION BEI MYELOISCHEN LEUKAEMIEN 80 4.2.7 ARA-CTP-MONITORING UNTER KONTINUIERLICHER INFUSION 82 4.2.8 ARA-CTP-RETENTION IM REZIDIV 84 4.2.9 ARA-CTP-RETENTION IN BLASTENFREIEM KNOCHENMARK 86 4.2.10 ARA-CTP-BILDUNG (C RAAX ) UND LEUKAEMIE-SUBTYP 86 4.3. INTERAKTIONEN AUF ZELLULAERER EBENE: ETOPOSID-CYTARABIN 87 4.3.1 EINFLUSS VON ETOPOSID AUF DIE ARA-CTP-KINETIK BEI KONVENTIONELLER DOSIS , 87 4.3.1.1 SIMULATION DER GLEICHZEITIGEN APPLIKATION IN KULTURMEDIUM * 88 4.3.1.2 SIMULATION DER GLEICHZEITIGEN APPLIKATION »EX-VIVO IN VOLLBLUT 90 4.3.1.3 SIMULATION VERSETZTER APPLIKATION: ARA-C VOR ETOPOSID 90 4.3.1.4 SIMULATION VERSETZTER APPLIKATION: ETOPOSID VOR ARA-C 92 4.3.2 EINFLUSS VON ETOPOSID AUF DIE ARA-CTP-KINETIK BEI HIGH-DOSE-ARA-C-THERAPIE 94 4.3.2.1 ARA-CTP-BILDUNG UNTER HIGH-DOSE-BEDINGUNGEN 94 4.3.2.2 ARA-CTP-RETENTION UNTER HIGH-DOSE-BEDINGUNGEN 96 VII 5. DISKUSSION 97 5.1 ETOPOSID: BESTEHEN INDIKATIONEN FUER EIN DRUG-MONITORING IN DEN THERAPIESTUDIEN DER GPOH? 97 5.1.1 PHARMAKOKINETIK DER ETOPOSID-KURZINFUSIONEN 97 5.1.2 PHARMAKOKINETIK DER KONTINUIERLICHEN ETOPOSID-INFUSION 100 5.1.3 ETOPOSID-DOSIERUNG BEI SAEUGLINGEN UND KLEINKINDERN 106 5.2 ARA-C: PHARMAKOKINETIK IM PLASMA UND IM ZIELKOMPARTMENT LEUKAEMIEZELLE 111 5.2.1 PHARMAKOKINETIK DES ARA-C IN PLASMA 111 5.2.2 ZELLULAERE PHARMAKOLOGIE DES ARA-C 114 5.2.3 INTERAKTIONEN ZWISCHEN ARA-C UND ETOPOSID 128 6. ZUSAMMENFASSUNG 136 7. LITERATUR 139 DANKSAGUNGEN 149 VIII
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